光疗在皮肤T细胞淋巴瘤中的应用进展

周栩悦 栾超 陈崑

中国医学科学院北京协和医学院皮肤病医院理疗科，南京210042

皮肤T 细胞淋巴瘤（cutaneous T⁃cell lymphomas，CTCL）是一组起源于T 淋巴细胞的非霍奇金淋巴瘤，其病因及发病机制不明。目前治疗的主要目的是控制症状并实现长期缓解。光疗是通过紫外线照射皮肤以达到治疗目的的一种物理疗法，主要通过诱导T细胞凋亡、调控机体免疫及炎症反应在CTCL治疗中发挥作用。CTCL的恶性T细胞主要位于表皮和真皮浅层，这为光疗的有效性提供了合理解释［1］。光疗的效果受多种因素影响，包括光疗方法的选择、患者皮肤光反应类型（简称光型）、CTCL 分型等。目前，光疗的报道主要集中在蕈样肉芽肿（MF）、Sézary 综合征（SS）和淋巴瘤样丘疹病（LyP）3种亚型。本文综述各光疗方法治疗CTCL的作用机制、治疗方案及疗效。

一、光疗类型

1.长波紫外线加补骨脂素（PUVA）：UVA可穿透表皮及真皮上部，与补骨脂素结合产生光毒性反应，诱导活性氧（ROS）产生、促凋亡介质p53 蛋白的激活、细胞膜功能的损伤及5-羟色胺的分泌，促进皮肤朗格汉斯细胞的迁移及肥大细胞激活，诱导T细胞凋亡，减少恶性T细胞的增殖，调节机体免疫功能［2］。Nikolaou等［3］回顾175例接受口服补骨脂素PUVA治疗的早期MF患者，ⅠA期（斑片/斑块期）患者完全缓解率为89.8%，ⅠB期（肿瘤期）为63.8%，平均复发时间分别为23个月和20个月，复发多位于紫外线难以照射的部位，如大腿内侧、臀裂部。与口服PUVA相比，水浴PUVA全身不良反应较少，是对无法口服补骨脂素或对其吸收不良患者的替代疗法，但对于头部或颈部皮肤受累的患者，由于水浴补骨脂素无法有效覆盖，治疗效果较差。局部治疗如外涂光敏剂进行PUVA 治疗，未治疗区域复发风险可能升高，一般不予推荐。

2.窄谱中波紫外线（NB⁃UVB）：NB⁃UVB 可诱导朗格汉斯细胞迁移，同时下调病变处促炎细胞因子如白细胞介素1α（IL⁃1α）、IL⁃2、IL⁃5、IL⁃6 的水平，上调抗炎因子IL⁃10 的水平［4］。Pavlotsky等［5］回顾117例接受NB⁃UVB治疗的Ⅰ期MF患者，完全缓解率为80%，其中60%的患者获得5年以上的无病生存期，该研究还发现，低于50岁及ⅠA期患者无病生存期延长。

3.体外光化学疗法（ECP）：CTCL 被认为是基因驱动的癌症，点突变率高，可表达特异性肿瘤抗原。ECP是以血浆分离置换为基础的系统性光疗，可诱导树突细胞成熟及调节性T 细胞上调，从而针对特异性抗原产生持久的免疫调节反应［6］。患者在治疗前1 h 口服0.6 mg/kg 甲氧沙林（8⁃MOP）后抽取5%～10%全血，分离单核细胞，用UVA 照射后将细胞重新回输到患者体内，每天治疗1 次连续治疗2 d 为1 个周期，每2 ～4 周需完成1 个周期的治疗，治疗6 个月以上［7］。Atilla 等［8］回顾50 例接受ECP 治疗的MF 患者，21 例（42%）治疗后取得临床改善，总生存期为72 个月。有研究者［7］发现，CD4/CD8 比值较低的患者可在ECP治疗中获得更大的益处，因此对于外周血肿瘤负担较高（CD4+Th细胞数量较多）的患者，建议通过化疗或单克隆抗体辅助治疗减少外周血恶性T细胞水平后再行ECP治疗。

4.光动力疗法（PDT）：使用的红光穿透深度达5 mm，较PUVA或NB⁃UVB等治疗深度更深，患者达到同等疗效所需疗程更短。PDT 主要通过光化学反应诱导活性氧生成，经胱天蛋白酶9介导的内源性途径诱导细胞凋亡。由于异常淋巴细胞捕获光敏剂能力更强，PDT 可靶向作用于异常淋巴细胞，提高治疗的针对性。Pileri 等［9］使用PDT 治疗4 例MF，2 例为足底皮损，1 例腿部皮损，1 例耻骨区皮损，治疗后4例均有缓解，其中2例完全缓解，认为PDT可作为CTCL的二线治疗方案，尤其适用于单发性MF 或Paget 样网状细胞增生症，因其皮损多位于难治部位如手掌、足部和耻骨区，采用传统放射疗法或手术切除术时可能导致慢性放射性皮炎、瘢痕形成等后遗症并影响正常功能。

5.长波紫外线1（UVA1）：波谱在340 ～400 nm间，能穿透整个真皮甚至到达皮下组织上部。UVA1 可通过超氧阴离子介导的氧化损伤引发延迟或瞬时凋亡，从而诱导更大范围的T 细胞凋亡［10］。Adışen 等［11］采用UVA1 治疗19 例ⅠA⁃ⅡA 期MF 患者，照射剂量为30 J/cm2，每周5 次，持续5 周，治疗后12 例完全缓解，7 例部分缓解，但12 例获得完全缓解的患者中7例在3个月内复发，6个月后所有患者均复发。UVA1虽然可使早期MF患者获得临床缓解，但未能维持长期缓解。

6.308 nm 准分子激光：其作用机制与UVB 类似，但诱导T 细胞凋亡的作用更强［12］。与NB⁃UVB 相比，308 nm 准分子激光能量高，穿透力更强，并可根据皮损调整光斑大小，具有靶向性，可避免对健康皮肤的紫外线损伤，其治疗的累积剂量更少，清除速度更快，具有较高的安全性。Deaver 等［13］治疗6 例难治性MF，4 例取得临床改善，其中3 例完全缓解，认为308 nm准分子激光对早期MF的孤立性病变或位于难治解剖位置的皮损（如腹股沟或臀裂）有一定的临床价值。

7.联合疗法：为了提高光疗疗效，尽可能延长缓解期和减少不良反应，可以考虑使用联合疗法。PUVA最常与干扰素α（IFN⁃α）或维A酸类药物联用。Rupoli等［14］在一项前瞻性研究中，追踪21 例PUVA 联合维A 酸衍生物贝沙罗汀治疗的MF 患者，包括15 例早期MF 及6 例晚期MF，发现诱导阶段治疗后18 例（总反应率85.6%）完全缓解和部分缓解，其中早期患者14例，晚期患者4例，认为即使在临床负担严重或疾病具有侵袭性的情况下，二者联用也能获得积极的反应，降低不良反应。但Humme等［15］通过系统性评价联合疗法后认为，PUVA与IFN⁃α或维A酸类药物联用并不能提高总反应率。所以，目前PUVA 联合疗法的应用及疗效仍有较大争议，一般仅推荐在对PUVA 不敏感的早期患者或ⅡB⁃Ⅲ期（红皮病）MF 及SS 患者中使用。Atilla 等［8］回顾50 例接受ECP 治疗的MF 患者，其中36 例根据病情特征采用ECP 联合吉西他滨、PUVA、甲氨蝶呤、贝沙罗汀、IFN 或伏立诺他治疗，结果显示，联合疗法使反应率由31%显著增加到69%，认为维A 酸类药物、IFN⁃α、PUVA 等对ECP 均有协同作用。有学者［16］建议，将表观遗传增强光动力疗法（epigenetically enhanced photodynamic therapy，ePDT）作为CTCL的新型局部疗法。CTCL的凋亡抗性与FAS等死亡受体的低表达相关，甲氨蝶呤可通过抑制其启动子的甲基化来上调FAS 表达，恢复其对caspase 8 的易感性；ePDT 将甲氨蝶呤与传统PDT 结合，增加CTCL 对传统PDT 的反应，甲氨蝶呤诱导caspase 8 介导的外源性凋亡增加，与PDT 诱导的内源性凋亡协同，在CTCL 中诱导更大范围的细胞死亡［9，16］。NB⁃UVB、UVA1、308 nm 准分子激光联合应用的相关报道较少。

二、光疗方案

1.光疗方法：CTCL 对光疗的反应与肿瘤的分期、皮损部位及皮肤光型等均有关，因此需要根据患者病情选择个性化的光疗方法。Gökdemir等［17］在一项前瞻性研究中采用NB⁃UVB 治疗23 例MF 患者，18 例斑片期患者完全缓解，5 例斑块期患者中3例完全缓解，可能与NB⁃UVB穿透深度有限相关。因此，在临床应用中，NB⁃UVB 常用于治疗ⅠA⁃ⅡA 期MF 患者斑片期皮损，而对于浸润较深的斑块期皮损，PUVA治疗效果优于NB⁃UVB。欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）推荐的ⅠA⁃ⅡA 期（斑片期）MF 的一线治疗中，PUVA及UVB治疗的证据等级均为2级［18］。ⅡB⁃Ⅲ期MF患者真皮全层及皮下脂肪组织内有大量肿瘤细胞浸润，仅采用PUVA照射很难完全缓解，常与IFN⁃α或维A酸类药物联用。ECP主要用于治疗血液系统受累的CTCL，联合疗法作为ⅡB⁃Ⅲ期MF一线疗法的证据等级为2级，而在SS一线治疗中的证据等级为3级。ECP作为Ⅲ期MF及SS的一线疗法的证据等级均为3级［18］。Fernández⁃de⁃Misa等［19］的一项多中心回顾性研究显示，252例LyP患者平均随访期为52个月，其中36例接受光疗（30例采用PUVA，6例采用UVB），20例完全缓解，10例部分缓解；光疗患者无病生存期显著延长（光疗组中位数23个月，总体中位数11个月），但停止光疗后获得完全缓解的患者中15 例复发。Trautinger［1］认为，由于LyP具有高复发率，而低剂量口服甲氨蝶呤维持治疗可长期控制LyP患者的症状，因此，对于需要长期治疗且无相关禁忌证的LyP患者，甲氨蝶呤是优于PUVA的治疗选择。尽管PDT 及308 nm 准分子激光穿透性较强，但其对浸润较深皮损的治疗效果是否优于PUVA 及NB⁃UVB 缺乏足够的研究证据，由于二者靶向性强，应考虑在对PUVA 或NB⁃UVB 反应较差的位于难治性部位或孤立性病变中使用。

Nikolaou 等［3］回顾227 例早期MF 患者，其中175 例用PUVA 治疗，52 例用NB⁃UVB 治疗，发现肤色深者可能存在低剂量效应，需接受更大的剂量才能达到完全缓解。美国皮肤淋巴瘤协会（USCLC）指南［20］认为，采用最小红斑量作为剂量依据可能会导致累积剂量升高，因此建议根据Fitzpatrick皮肤类型计算剂量。对于NB⁃UVB疗法，推荐Ⅰ型皮肤患者采用130 mJ/cm2作为初始量，增量为15 mJ/cm2；Ⅱ型为220 mJ/cm2，增量为25 mJ/cm2；Ⅲ型初始量为260 mJ/cm2，增量为40 mJ/cm2；Ⅳ型为330 mJ/cm2，增量为45 mJ/cm2；随着Fitzpatrick 皮肤光型等级的增加，初始剂量及增量需上调，若出现疼痛或皮肤红斑，照射剂量应保持不变或减少。而对于PUVA，建议在治疗前2 h 给予口服0.6 mg/kg 8⁃MOP，每周UVA 照射2 ～4次，根据皮肤类型调整UVA初始剂量及增量，Ⅰ型皮肤初始量为0.5 J/cm2，Ⅱ型为1 J/cm2，Ⅲ型为1.5 J/cm2，Ⅳ型为2.0 J/cm2，如无疼痛或红斑等不良反应，则以后每次增加0.5 ～1.0 J/cm2。临床中一般对FitzpatrickⅠ、Ⅱ型的斑片期患者采用NB⁃UVB 治疗，而PUVA更多应用于深肤色及浸润斑块期患者。

目前对于儿童及老年患者，尚无特定光疗方案，一般沿用成年人方案。Bulur 等［21］回顾28 例老年MF 患者，接受PUVA治疗的13例中10例完全缓解，中位疗程数为39个疗程，累积剂量为253 J/cm2；14 例接受NB⁃UVB 治疗，12 例完全缓解，中位疗程数为55次，累积剂量为59.3 J/cm2；值得注意的是，老年人常使用非甾体类抗炎药和抗组胺药，可引起光毒性和光过敏反应。在儿童CTCL 中，侵袭性CTCL 极为罕见，色素减退型MF更常见，一般疾病进展不超过ⅠB期，随着时间推移，大多经历复发，需要重复循环治疗或维持治疗。Laws 等［22］回顾28 例儿童MF 患者，尽管PUVA 与NB⁃UVB 治疗的完全缓解率无统计学差异，但PUVA 诱导的缓解期（45.5个月）长于NB⁃UVB（4个月）。考虑到补骨脂素的胃肠道反应及肝毒性，倾向于对患有全身性疾病及使用多种药物的老年患者及儿童患者采用NB⁃UVB治疗。

2.治疗阶段：USCLC 指南［20］中提到，在CTCL 光疗中采用清除、巩固、维持阶段疗法。清除阶段为从启动光疗到获得完全缓解的剂量递增、频率一致的阶段。USCLC 指南及EORTC共识中均将完全缓解定义为100%清除，但在大部分研究及临床应用中，完全缓解常被定义为90% ～100%清除，由于就医距离远或光疗不良反应等因素，患者常在未获得100%清除时便开始减少频率，USCLC认为这会提高复发率。为了确保在降低治疗频率前完全清除病变，可以考虑在难治部位交替使用其他皮肤局部疗法如糖皮质激素、氮芥或电子束放射治疗等。

CTCL临床症状的清除可能早于组织学清除，此时停止光疗也可能会获得短期缓解，为了巩固和延长缓解时间，继续以恒定剂量频率治疗1个月以上以期获得组织学清除的阶段称为巩固阶段。患者应在获得临床缓解后1 ～3 个月内重新评估，只有在维持至少1 个月未复发时才能认为获得完全缓解，并决定下一步停止治疗或是进入维持阶段。

维持阶段是逐渐降低光疗剂量和频率直至最终停止光疗的过程，频率一般从每周3次开始，以巩固阶段剂量持续治疗4 ～8 周，然后频率逐渐降低至每周2 次、每周1 次、每10 天1 次，最后减至每2 周1 次并将剂量下调25%。维持治疗至少持续3 个月［20］。清除及巩固阶段的必要性在临床应用中已获得较广泛认可，但是否进行维持阶段治疗及其剂量方案仍存在较大争议。Nikolaou 等［3］随访227 例Ⅰ期MF 患者，其中175 例患者接受PUVA 治疗，平均随访50.07 个月，发现维持治疗对复发率影响不大，但可以延长复发间隔时间。Sánchez等［23］研究显示，维持治疗与复发无关，且维持治疗增加了光疗的累积剂量，可能加重光疗的不良反应。尽管USCLC在指南中对维持治疗提出了具体的剂量指导方案，但被认为仍缺乏足够的随机对照试验证据支持，EORTC 共识目前仅推荐对光疗后经历早期复发的高复发风险患者或有进展风险（≥ⅠB 期）的患者考虑维持阶段治疗，其余患者应在巩固阶段结束后停止治疗［24］。

三、光疗的不良反应

光疗的短期不良反应主要包括红斑、瘙痒、水疱、色素沉着等，长期不良反应包括光老化、眼毒性及致癌性。PUVA的致癌风险较其他光疗高，皮肤非黑素细胞肿瘤如鳞状细胞癌的风险与PUVA 的累积剂量有一定的相关性［20］。Hoot 等［25］分析345 例MF 患者发现，PUVA 及NB⁃UVB 光疗对早期MF的疗效抵消了其对患者的潜在致癌作用，接受光疗的患者进展为肿瘤期的时间延长了3.6倍。因此，光疗的致癌性对CTCL光疗方案的影响仍需要进一步研究。

四、结语

光疗是治疗CTCL 的重要手段，疗效受疾病分期、皮损部位及皮肤光反应类型多因素影响，对于浅肤色斑片期MF患者，建议采取NB⁃UVB 治疗。而对于深肤色斑块期MF患者，可考虑PUVA 治疗。ECP 及联合疗法作为晚期（ⅡB⁃Ⅲ期）MF 及SS的一线治疗。LyP 患者可考虑使用PUVA 治疗，但停止光疗后易复发。PDT 及308 nm 准分子激光对位于难治性解剖部位的皮损有一定的临床价值。深肤色患者光疗疗效较浅肤色患者差，可能需要更高剂量的治疗。儿童与老年人临床上仍沿袭成人方案，剂量方案需要进一步探索。USCLC指南提出了清除、巩固、维持阶段疗法并做出了具体的剂量指导意见。大部分研究显示，光疗虽然可以使CTCL 患者获得临床缓解，但几乎所有患者都会复发，维持治疗似乎可以延长患者的无复发间隔，但其有效性及安全性缺乏足够的证据，需多中心、大样本、随机对照试验支持。光疗的致癌风险尚无定论，需要更长期的观察以确定安全性。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突