临床药师参与1 例颅脑术后并肺炎克雷伯菌血流感染药学监护实践*

陈 旭 ，徐文俊 ，朱 华 △

（1. 大连医科大学药学院，辽宁 大连 116044； 2. 江苏省苏北人民医院药学部，江苏 扬州 225001）

肺炎克雷伯菌是存在于人呼吸道、肠道的正常菌群，也是社区感染和院内感染的病原菌之一。2018 年，中国细菌耐药监测网的监测结果显示，肺炎克雷伯菌感染比例自2015 年起逐年上升，占总标本分离细菌的15.75%，仅次于大肠埃希菌［1］。肺炎克雷伯菌易侵袭年老体弱、常年卧床、免疫力低下及有创性治疗的患者，常引起肺炎、败血症、腹腔及尿路的感染，该菌血流感染时常由于菌株毒力强或广泛耐药，致死率较高［2］。本研究中，临床药师参与1 例神经外科的颅脑术后并肺炎克雷伯菌血流感染的治疗，从颅脑手术抗菌药物预防用药方案的制订、质子泵抑制剂对抗感染治疗的影响、肺炎克雷伯菌敏感菌株血流感染目标治疗方案的制订及丙戊酸血药浓度的监测等方面对治疗过程进行用药分析和药学监护，患者好转出院。现报道如下。

1 病例资料

患者，男，65 岁，2019 年 11 月 6 日因突发左肢无力2 h 余，以“急性脑血管病”收治入院，全身麻醉下行右侧开颅探查术+脑血肿清除术+硬脑膜扩大修补术，术中及术后予以头孢曲松他唑巴坦预防性抗感染，止血，予丙戊酸钠（400 mg 静脉注射，8 h 1 次）预防癫痫发作，泮托拉唑（60 mg 静脉滴注，每日 1 次）护胃等。11 月 8 日，患者发热，少量进食。11 月9 日，患者意识模糊，无发热，胸部CT 示两肺散在渗出，考虑肺部炎症，予硫酸沙丁胺醇、乙酰半胱氨酸雾化吸痰治疗。11 月11 日，丙戊酸血药浓度监测结果为 38.71 μg/mL。11 月 18 日，病情加重，转入重症监护室（ICU）。11 月 20 日，体温（T）37.2 ℃，白细胞（WBC）14.88 ×109/L，降钙素原（PCT）3.2 ng/mL，胸部 CT 示两肺散在渗出较 11 月 15 日增加，治疗方案更改为亚胺培南西司他丁钠（1 g 静脉滴注，8 h 1 次）。11 月 21 日，气道内可吸出中度白色黏痰，T 36.8 ℃，WBC 12.57 ×109/L，转入神经外科病房。11 月22 日，WBC 12.62 × 109/L，中性粒细胞（N% ）84.1% ，PCT 7.11 ng/mL，微生物学检查（血、尿及痰培养）提示“肺炎克雷伯菌，敏感菌株，仅哌拉西林、替卡西林耐药”。临床药师建议亚胺培南西司他丁钠换为美罗培南（用法不变）。头颅CT 显示术区脑组织水肿吸收，停用丙戊酸钠。12 月 2 日，患者情况好转，WBC 9.94 ×109/L，N% 79.2%，无发热，胸部CT 肺部炎症吸收改变，少量痰液。12 月6 日，患者病情好转，出院。

2 用药分析和用药监护

2.1 颅脑手术抗菌药物预防用药方案制订

颅脑手术为Ⅰ类切口手术，原则上无须预防性使用抗菌药物，但在特殊情况下应考虑预防用药，如头颅手术，因涉及重要脏器，一旦发生感染后果严重。颅脑手术术后感染常见病原菌主要为革兰阳性菌，包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌。根据《抗菌药物临床应用指导原则（2015 版）》［3］，颅脑手术抗感染预防用药选用第 1 代、第 2 代头孢菌素类，术前 0.5 ～ 1.0 h 或麻醉开始时给药，用药时长不超过24 h。

临床药师认为，本例患者颅脑手术预防性使用抗菌药物头孢曲松他唑巴坦（限制使用级）级别偏高，应选用头孢唑林或头孢呋辛。且头孢曲松他唑巴坦为复合制剂，头孢曲松半衰期为9 h，他唑巴坦半衰期平均为0.93 h［4］，差异较大，该复方制剂的组合本身尚有争议，不宜用于颅脑手术预防性用药。本例患者头孢曲松他唑巴坦预防用药疗程为14 d，不符合指导原则［3］要求，过度延长用药时间并不能提高预防效果，预防用药时间超过48 h 反而会增加耐药菌感染概率。临床药师建议，应严格控制颅脑手术预防用药，选择合适的药物，把握用药时机，控制用药疗程，以减少术后感染及耐药菌的产生。

2.2 质子泵抑制剂（PPIs）对抗感染治疗的影响

颅脑手术常并发应激性溃疡（SU），临床常用PPIs预防，但PPIs 可抑制胃酸分泌，升高胃内pH，易于革兰阴性菌定殖，上消化道细菌过度生长并移位进入呼吸系统，可能导致肺炎［4-7］。

《应激性溃疡防治专家建议（2018 版）》［8］指出，PPIs用于预防术后SU 时通常连续使用3 ～7 d，直至患者可耐受胃肠营养治疗、临床症状好转或转出ICU 等。临床药师认为本例患者用药时间过长（8 d），该患者术后2 d少量进食，术后 3 d 病情好转即应停药。HUANG［9］等的荟萃分析显示，延长PPIs 使用疗程并不能降低SU 的出血率和总体死亡率，且可能会增加感染肺炎的风险。该患者延长PPIs 用药时长是引发肺炎克雷伯菌感染的危险因素之一。临床药师建议，应用PPIs 需个体化评估用药疗程，降低肺炎感染风险。

2.3 敏感菌株血流感染目标治疗方案制订

肺炎克雷伯菌对机体的损伤程度与其毒力相关。对于同一血清型的肺炎克雷伯菌，敏感的肺炎克雷伯菌的毒力常强于耐药菌的毒力［10］。敏感的肺炎克雷伯菌发生血流感染时，病情进展迅速，死亡率较耐药菌高。TIMSIT 等［11］建议，对于血流感染的危重患者，应优先给予高级别、广谱抗菌药物控制感染。本例患者感染较重，且病情进展迅速，临床医师予亚胺培南西司他丁治疗。但研究表明，碳青霉烯类抗生素中，亚胺培南西司他丁所致药源性癫痫发作率最高（3% ～33%），美罗培南较低（低于1%）［12-14］。临床药师结合药物敏感性试验，综合考虑该患者病情、感染部位及病原体的毒力等因素，考虑患者颅脑术后并发癫痫的可能，建议换亚胺培南西司他丁钠为美罗培南，临床医师采纳。

2.4 丙戊酸钠血药浓度监测

丙戊酸钠预防癫痫有效质量浓度范围为50.0 ～100.0 μg/mL，低于最低有效血药浓度易引发癫痫。研究显示，炎症会导致血管通透性和肾血流量增加，从而导致肾功能亢进［15］。术后5 d 患者丙戊酸钠血药浓度低于有效浓度，临床药师认为可能是炎症导致肾功能亢进使得经肾排泄的药物清除率增加导致，建议增加丙戊酸钠给药剂量，同时注意监测丙戊酸钠血药浓度。碳青霉烯类药物与丙戊酸钠合用时会发生相互作用，降低后者血药浓度［16］，主要机制是碳青霉烯类药物抑制了葡萄糖醛酸化丙戊酸水解，导致游离型丙戊酸的血药浓度降低。临床药师认为，两药合用时应注意监测丙戊酸钠血药浓度，及时调整给药方案，避免癫痫的发生。

3 小结

颅脑术后机体发生血流感染，治疗不及时易引发颅内感染。临床药师认为，抗感染目标性治疗时，在结合药物敏感性试验结果前提下，应综合考虑病情、感染部位及病原体的毒力，本例患者病情严重，血、尿、痰培养均检测出肺炎克雷伯菌敏感菌株，应给予高级别广谱抗菌药物，控制感染进一步的发展。相较于耐药菌株，敏感菌株对机体损害更大，但相关机制尚未明确［10］。同时，应关注颅脑手术的预防用药，严格控制预防感染用药种类及用药时长，以减少术后感染和避免耐药菌的产生，以及注意颅脑术中及术后SU 预防用药PPIs 的使用疗程和癫痫预防用药丙戊酸钠血药浓度的监测。治疗过程中，临床药师利用自身专业知识，充分发挥药学监护作用，参与肺炎克雷伯菌敏感菌株血流感染方案的制订，对颅脑术中、术后预防用药进行分析，促进了抗感染用药、PPIs、丙戊酸钠的合理应用。