肥胖相关男性性腺功能减退症的研究进展

任健超 综述 王璟琦 审校

1. 山西医科大学第一临床医学院（太原 030001）；2. 山西医科大学第一医院泌尿外科（太原 030001）

肥胖已成为日益严重的公共卫生问题， 而且患病率还在逐年增加。2012 年，Saboor 等首次提出肥胖相关男性性腺功能减退症（male obesity-associated secondary hypogonadism，MOSH），其临床特征为雄激素水平低下而雌激素水平升高，可伴有骨质减少、幸福感下降、疲劳、情绪和注意力下降、狼疮、脂肪量增加、血脂异常和性功能障碍[1]。MOSH 实际患病率尚不清楚，但有调查表明中、重度肥胖患者MOSH 患病率高达45%[2]。 性腺功能减退与全因死亡率和心血管疾病死亡率增加有关[3]。

一、MOSH 病理生理机制

（一）下丘脑-垂体-睾丸（hypothalamic-pituitary-testicular，HPT）轴调控功能失衡

目前认为，MOSH 发病机制主要为HPT 轴调控功能失衡。 下丘脑分泌促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH），促进腺垂体合成并分泌促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（luteinising hormone，LH）。前者作用于睾丸支持细胞，促进生精功能；后者作用于睾丸间质Leydig 细胞，刺激睾酮合成。 睾丸通过多条途径负反馈调节下丘脑GnRH 的分泌。Kisspeptin 是一种位于下丘脑对HPT轴功能具有重要作用的神经肽，被认为是连接肥胖、能量代谢平衡和生殖功能的纽带。 GnRH 神经元表达kisspeptin 受体， 但不表达瘦素和胰岛素受体，而kisspeptin 神经元表达瘦素、 胰岛素和雌激素受体[4]。Kisspeptin 通过刺激GnRH 上kisspeptin 受体发挥中枢作用，进而刺激FSH 和LH 的分泌。

（二）肥胖、代谢综合征与性腺功能减退

代谢综合征是以多种代谢性疾病（包括腹型肥胖、高血压、血脂异常、糖代谢异常、微量白蛋白尿以及高尿酸血症等）在个体聚集为特征的一组临床症候群，最终会导致心脑血管疾病。

肥胖是代谢综合征的高危因素且二者关系密切。研究表明， 代谢综合征患者总睾酮（total testosterone，TT）、游离睾酮（free testosterone，FT）、性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）均为低水平，且睾酮水平随着代谢综合征症状的加重而降低[5,6]。 反之，性腺功能减退直接导致机体成分代谢性的有害变化，体重和体脂百分比增加[7]。

（三）睾酮——雌二醇转化

肥胖者脂肪细胞中芳香化酶活性较高， 促进睾酮向雌二醇（estradiol，E2）转化。 一方面，睾酮水平降低会导致脂肪细胞进一步肥大，加重睾酮缺乏，另一方面，升高的E2水平对HPT 轴负反馈作用使垂体前叶LH释放的频率和幅度下降，从而睾酮生成减少[8]。

（四）炎症状态

睾酮在调节炎症过程中起决定性作用。 肥胖时，巨噬细胞浸润脂肪组织， 导致脂肪细胞和活化的巨噬细胞分泌的脂肪因子如瘦素、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factorα，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin 6，IL-6)和白细胞介素-1（interleukin 1，IL-1）增加，脂联素减少，加重炎症并诱导胰岛素抵抗和相关代谢并发症[9]。 脂肪因子通过损害kisspeptin 信号，对GnRH 神经元功能产生负面影响，从而导致性腺功能减退[10]。

（五）瘦素抵抗

瘦素是一种脂肪源性激素， 在调节体重和食物摄入方面具有重要作用， 直接刺激垂体前叶及通过刺激下丘脑GnRH 释放使LH 和FSH 的生成增加。肥胖时，脂肪细胞释放的瘦素显著增加， 导致下丘脑垂体水平的中枢瘦素抵抗， 从而Kisspeptin 基因表达下调，对HPT 轴产生抑制作用，睾酮进一步缺乏。 瘦素也可通过外周瘦素抵抗直接抑制睾丸间质细胞， 进一步减少睾酮的分泌[11]。

（六）胰岛素抵抗

在细胞水平上， 睾酮可以通过调节葡萄糖转运蛋白4 和胰岛素受体的表达以及通过调节糖酵解中的关键酶来改善葡萄糖代谢。

睾酮降低胰岛素抵抗的机制是由机体成分依赖性效应介导， 即睾酮促进多能干细胞向肌源性谱系的转化，并抑制其向脂肪细胞的分化，此外，还有机体成分非依赖性效应介导，如炎症增加(TNF-α、IL-1 和IL-6)、脂联素减少和线粒体功能降低[12,13]。 由此产生的高胰岛素血症作用于kisspeptin 神经元， 减少其信号传递，进而作用于GnRH 神经元， 减少GnRH 的释放和LH 的分泌[14]。

性激素结合球蛋白（SHBG）主要作为类固醇的转运体发挥作用。 有研究表明SHBG 通过抑制巨噬细胞和脂肪细胞中的炎症和脂质积累， 从而降低代谢综合征发生率， 目前认为低SHBG 可能是胰岛素抵抗的结果[15]。

（七）阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnoea，OSA）

OSA 是一种相对常见的慢性睡眠障碍， 其特征是在睡眠期间反复发作完全或部分上呼吸道阻塞， 导致血氧饱和度下降、 睡眠片段化和白天嗜睡。 患有OSA的肥胖患者HPT 轴失衡，LH 降低，睾酮下降，而泌乳素水平增高[16]。

（八）肠道内毒素导致性腺功能减退（GELDING 理论）

革兰氏阴性菌占肠道细菌总数的70%， 其外膜的主要糖脂成分为内毒素， 其在正常情况下被肠道粘膜屏障阻止进入血液循环。

有研究表明， 血清内毒素暴露的间接指标——脂多 糖 结 合 蛋 白（lipopolysaccharide binding protein，LBP），与IL-6 呈正相关，与睾酮呈负相关，其机制正如GELDING 理论认为：高热量、高脂肪饮食破坏了粘膜屏障的完整性，导致内毒素进入血液循环，通过激活先天免疫细胞上表达的Toll 样受体4(TLR4)，引起全身炎症反应，从而导致性腺功能减退[17]。

二、MOSH 诊断

如果存在以下所有特征，则可以诊断MOSH：[1]

（一）体重指数（body mass index，BMI）≥30 kg/m2；

（二）出现性腺功能减退体征/症状，包括性、身体或精神表现受损，性特征受损/乳房疼痛/男性乳房发育，睡眠问题，面色潮红，骨密度降低或原因不明的贫血；

（三）当SHBG 正常时，可靠测定重复2 次，清晨血TT 水平低于成年正常男性最低值； 或在SHBG 异常时，血FT 水平低于成年正常男性最低值；

（四）在没有其他明显的垂体功能减退原因的情况下，FSH、LH 水平过低或正常偏低；

（五）排除其他导致性腺机能减退的原因。

三、MOSH 治疗方式

（一）通过引导健康生活方式

MOSH 属于功能性性腺功能减退， 可通过健康的生活方式实现减肥来逆转。 欧洲男性老龄化研究的纵向数据显示， 改善生活方式实现体重下降≥10%(平均下降13.7 kg)的男性TT 水平(平均2.9 nmol/l)和SHBG水平(平均13.6 nmol/l)增加；而FT 似乎存在阈值关系，当体重下降≥15%时FT 显著增加，激素水平随着体重的减少而增加[18]。

这种治疗方式同样可以改善勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）， 提高国际勃起功能指数（International Index of Erectile Function，IIEF）分数。在一项随机对照试验中，研究对象为无糖尿病、高血压和高脂血症相对健康的肥胖男性（BMI≥30 kg/m2）， 且IIEF≤21分，通过改变生活方式体重下降15%，并将IIEF 评分提高了3.1 分[19]。

（二）仅通过改变饮食模式

低脂肪、低碳水和高蛋白的饮食模式，可以减少热量的摄入，造成机体能量代谢的负平衡。 有研究表明，改善饮食模式(减少外出就餐，少食用面包、奶制品和甜点，更多食用深绿色蔬菜等)可能有助于预防肥胖相关的睾酮缺乏症[20]。

（三）仅通过加强体育锻炼

有研究表明，与低运动量相比，每周200-300 分钟的中等强度有氧运动与勃起功能的显著改善和睾酮的增加有关[21]。 因此，建议有多种心血管疾病危险因素的肥胖男性应进行有监督的体育锻炼，每周至少4 次，每次40 分钟的中等到高强度有氧运动， 持续6 个月可以改善缺乏运动的肥胖男性的ED[22]。

（四）睾酮替代治疗（testosterone replacement therapy，TRT）

TRT 不仅对性欲及性功能有所改善， 还可以恢复健康的感觉、 体能和精力， 预防骨质疏松并增加骨密度，显著降低体质量和腰围，减少皮下和内脏的脂肪，改善胰岛素敏感性，减少心血管疾病的发生，改善大脑敏感性，且安全性良好[23]。

Ng Tang 等[24]研究表明：①TRT 改善身体成分的机制可能是： 对脂肪细胞和肌细胞分化及功能的直接影响, 以及对坚持健康生活方式的动力和情绪的间接影响； ②TRT 增加了饮食诱导的总脂肪和内脏脂肪质量的损失，并保留了肌肉量；③停止TRT 后，身体成分获得的益处没有得到维持，所以，TRT 治疗可能需要长期维持。

美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)曾警告，TRT 可能会增加心脏病发作和中风。 然而最近的综述表明，TRT 有长期持续改善代谢参数以及心血管疾病和全因死亡率下降的趋势（特别是在心血管风险增加的男性），接受目标治疗，且持续时间更长，则观察到的好处更大[25]。 TRT 安全性问题需要在更大规模的前瞻性随机对照试验中进一步研究。

（五）利拉鲁肽药物治疗

利拉鲁肽被FDA 批准作为体重管理的辅助药物。Jensterle 等[26]在研究中比较了利拉鲁肽和TRT，发现利拉鲁肽组LH 和FSH 显著升高， 体重平均减去7.9Kg而且有两名患者观察到代谢综合征的恢复；TRT 组体重平均减去0.9Kg，并没有观察到患者从代谢综合征中恢复。因此，利拉鲁肽治疗MOSH 整体健康益处方面优于TRT。

（六）选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator，SERM）治疗

SERM 与内源性雌激素争夺下丘脑、 垂体上的雌激素受体，削弱雌激素对垂体促性腺激素的抑制作用，使激素水平正常化， 而不会同TRT 一样导致睾丸萎缩从而影响生育。 Soares 等[27]研究发现，SERM 不仅能提高激素水平（TT、FT、E2、LH、FSH、SHBG）改善瘦体重（lean body mass, LBM）、脱脂质量（fat free mass, FFM）和骨骼肌质量（skeletal muscle mass,SMM），还能降低高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL），认为这可能是MOSH 的一种替代疗法。

（七）芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）治疗

AI 可通过阻断外周组织中睾酮向E2的转化，导致睾酮水平升高。 但有研究表明，对于MOSH 患者来讲，AI 尽管提高睾酮水平，但是并未观察到心理机能、身体组分、活动耐力及代谢指标(血糖、血脂等)等改变[28]。目前，患者治疗前后生育能力的变化也尚不明确，所以不推荐AI 作为MOSH 药物治疗选择。

（八）Kisspeptin-10 注射治疗

鸢尾素（irisin）是一种由骨骼肌分泌的多肽类激素，具有促进白色脂肪组织棕色化、 加快机体能量消耗、调节能量代谢等生物学作用[29]。 在一项小规模的对照试验中，外源性注射kisspeptin-10，对受试者（包括体重正常与肥胖者） 鸢尾素的释放均有显著影响， 这表明kisspeptin 可能具有一种新的治疗潜力，诱导人体释放鸢尾素，从而具有抗肥胖作用[30]。目前缺乏长期安全性的评估，需要大规模试验进一步明确其治疗机制及安全性。

（九）代谢手术（bariatric surgery，BS）治疗

大部分通过节食和运动减肥的体重会在长期内反弹。 BS 提供了比生活方式改变更成功的减肥和长期的体重维持。 BS 术后患者的TT、FT、SHBG、FSH 和LH水平显著增加，且伴随E2水平降低[31]。最近的一项meta 分析显示，BS 术后肥胖男性IIEF 得分增加了4.1-5.66 分[32]。对于中、 重度肥胖的高危患者，BS 提供了另外一种治疗可能。

四、总结与展望

随着肥胖增加，MOSH 在人群中可能更加普遍。MOSH 应被视为继发性性腺功能减退的一个独特的临床亚型， 在评估肥胖男性时， 临床医生必须保持对MOSH 存在的高度怀疑。 目前，引导健康生活方式仍然是MOSH 的一线治疗方案， 不仅改善了患者的整体健康状况，并且有可能改善雄激素缺乏症状。 对于特定高危患者，BS 术后体重减轻可以逆转这种功能性性腺功能减退。TRT 治疗可以作为补充治疗，但是还需长期评估其安全性问题（尤其是心血管方面风险）。 然而，利拉鲁肽、SERM、AI 及外源性Kisspeptin-10 治疗缺乏长期安全性的评估，无法在MOSH 患者中广泛使用。MOSH的确切发病机制还需进一步研究，MOSH 及其相关后遗症的最佳治疗还需要长期的前瞻性研究。