脂蛋白相关磷脂酶A2与动脉粥样硬化及冠心病关系的研究进展

李志红 申 强▲

1.吉首大学医学院，湖南吉首 416000；2.湖南省怀化市第一人民医院心血管内科，湖南怀化 418000

冠心病全称为冠状动脉粥样硬化型心脏病，其特征是由于在动脉粥样硬化的基础上形成了由脂肪沉积、炎症细胞和钙化构成的粥样斑块。这些斑块使冠状动脉管腔变窄，让原本供应心肌的血流量减少从而导致心肌细胞缺血缺氧，引发阵发性或持续性的心绞痛。在这基础上如果斑块破裂导致血栓形成，进一步加重管腔狭窄，若血栓致管腔闭塞，从而导致心肌梗死和死亡[1]。动脉粥样硬化的发病机制复制，有多种因素，包括吸烟、内皮功能障碍、血脂异常、免疫因素、斑块破裂，还涉及炎症过程和遗传因素的相互作用[2]。

脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2），是一种近年来新发现的血管炎症生物标志物，与动脉血管内皮功能障碍（CED）相关。因Lp-PLA2 具有促炎症反应和促氧化效果，其在动脉粥样硬化的发病机制中起着关键作用而逐渐受到关注。因此，本文就Lp-PLA2 的结构特性及影响因素及其与动脉粥样硬化及冠心病的关系作一归纳总结。

1 LP-PLA2 的结构特性及影响因素

1.1 LP-PLA2 的结构特性

Lp-PLA2 是一种不依赖于钙的脂肪酶，属于丝氨酸磷脂酶A2 超家族的第Ⅶ组。因为其具有水解游离形式的血小板活化因子的作用，故又有血小板活化因子乙酰水解酶之称[3]。Lp-PLA2 主要由单核细胞和巨噬细胞等炎症细胞分泌，但在血小板、肝脏中的库普弗细胞中也能产生，其编码PLA2G7 基因，该基因包含位于第6 号染色体短臂的12个外显子。在血液循环中，Lp-PLA2 主要是以与脂蛋白相结合的这种活化形出现在血浆中。70%～80%的Lp-PLA2与低密度脂蛋白结合，尤其是与含apoB 的低密度脂蛋白结合。其余1/3 与主要含apoA-I 的高密度脂蛋白或极低密度脂蛋白结合。而Lp-PLA2 在人类动脉粥样病变中高聚集[4]。Lp-PLA2 水解低密度脂蛋白表面磷脂底物的sn-2 酰链，产生两种可增强血管平滑肌细胞的蛋白多糖合成和有丝分裂活性的高度炎症介质，即溶血磷脂酰胆碱（LysoPC）和氧化型非酯化脂肪酸（OxNEFAs）。LysoPC 对T 细胞和单核细胞有很强的趋化作用，促进内皮功能障碍，诱导花生四烯酸释放，诱导内皮和血管平滑肌细胞凋亡而诱导炎症，从而引发一系列炎症级联反应[5]。同时，LysoPC 和氧化脂肪酸沉淀累积在血管的亚内膜空间，构成了一部分脂质斑块的“核心”，巨噬细胞一旦吸收了这些基质后就可促进其转化为泡沫细胞，最终导致动脉粥样硬化的发生与发展。

1.2 影响LP-PLA2 的因素

Lp-PLA2 不易受风湿性疾病、血压、高血压、体重指数、糖尿病、感染和其他全身性因素的影响，目前发现其主要影响因素有调脂药物、性别和种族等。就性别方面而言男性一般比女性Lp-PLA2 的水平高，就种族方面而言白人较黑人Lp-PLA2 水平高[6]。但在2020年最新一项研究表明在调整了相关潜在混杂因素后西方饮食结构也是其中影响Lp-PLA2 水平的重要因素，且西方饮食结构与较高的Lp-PLA2 水平有关[7]。这一发现或许可促使一部分人群通过改变饮食结构的方法来达到降低Lp-PLA2 水平的目的。

2 Lp-PLA2与冠心病的关系

2.1 Lp-PLA2 是冠心病的独立危险因素

Lp-PLA2 已被多项研究证实为一种新的心血管事件的独立危险因素。苏格兰西部冠状动脉预防研究小组在一项由6595例患有高胆固醇血症的男性患者参与的病例对照研究中，调查发现Lp-PLA2 的水平与冠心病的发病风险有良好的正相关关系，该研究表明Lp-PLA2与心血管疾病（CVD）的发病关系密切，是首次报道的大型的临床试验，结果证实了Lp-PLA2是冠心病的独立危险因素[8]。之后，人们对关于Lp-PLA2与冠心病的关系进行了大量的探索。Ge 等[9]在我国一项多名族的横断面研究中也同样发现了Lp-PLA2 水平与冠心病显著相关（OR＝1.882，95%CI＝1.369～2.587），与Lp-PLA2 的传统危险因素（如年龄、性别、血压、低密度脂蛋白血浆水平、总胆固醇、三酰甘油、葡萄糖等）对冠心病有显著的协同作用。一项关于单支和中度冠状动脉病变患者的研究表明Lp-PLA2 是急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）发生的独立危险因素（P＜0.05）[10]。Wang 等[11]在纳入1257名年龄大于55岁的社区老年人的队列研究中分析Lp-PLA2与颈动脉粥样硬化和CVD 事件之间的关联中发现，在调整CVD 的常规危险标志物和颈动脉粥样硬化状态后，Lp-PLA2 仍是心肌梗死（HR＝1.90，95%CI＝1.02～3.55）和CVD 死亡（HR＝1.78，95%CI＝1.02～3.13）的独立预测因子。

2.2 Lp-PLA2与冠心病发生风险相关

Lp-PLA2 有助于识别心血管事件的发生和发展风险。伴随着Lp-PLA2 含量或活性的升高，冠心病这类心血管事件的发生风险也会增加。Li 等[12]在一项共纳入15项研究（n＝30 857）的荟萃分析中发现较高的Lp-PLA2 活性或质量与长期心血管事件的风险增加独立相关，合并的心血管事件危险比（RR）为1.62（95%CI＝1.09～2.41，P=0.017）。同时他在一项Meta 分析中指出Lp-PLA2 活性每增加1个标准差（SD），冠心病风险增加12%（HR＝1.12，95%CI＝1.05～1.22，P=0.002）[13]。Li 等[14]在一项包含79例的ACS 患者Lp-PLA2 水平的变化及其与心血管预后的关系的单中心研究中发现，高Lp-PLA2 组与低Lp-PLA2 组相比，在每个时间点的血清Lp-PLA2 水平均显著较高；相比于Lp-PLA2 含量低或正常的患者，Lp-PLA2 升高的患者具有更低的无心血管事件存活率（log-rank χ2=4.736，P=0.030），在调整潜在混杂因素后，Lp-PLA2升高独立预测ACS 患者的心血管预后。

2.3 Lp-PLA2与冠心病严重程度相关

临床还进行了许多Lp-PLA2 和冠状动脉疾病程度相关的研究。有研究指出Lp-PLA2与冠心病严重程度密切相关[15]。我国一项在包含309例ACS 患者中的横断面研究显示Lp-PLA2 水平与Gensini 评分（r=0.52；P＜0.01）、GRACE 评分（r=0.48；P＜0.01）均有较好的正相关关系，表明Lp-PLA2 水平与冠状动脉狭窄程度相关[16]。在中国另一项包含180例ACS 患者的研究中发现，ACS 患者中双支和三支病变组明显高于单支病变组和健康对照组（P＜0.05），即血清Lp-PLA2水平随着冠状动脉病变数目的增加而升高[17]，另外研究指出Lp-PLA2 的水平在不同类型的冠心病中也存在差异。冠心病患者的血浆Lp-PLA2 浓度明显高于非冠心病组（中位数分别为251 和219 μg/L）[18]。不稳定型心绞痛组和急性心肌梗死组患者中Lp-PLA2 的浓度显著高于劳力性心绞痛组（P＜0.05）[19]。但也有极少数研究指出Lp-PLA2与动脉狭窄的严重程度并没有很好的相关性（P＞0.05）[20]。

2.4 Lp-PLA2与冠心病斑块稳定性相关

Lp-PLA2与冠心病斑块稳定性也有关系。与ACS发生有密切关系的方面一是斑块的不稳定性，二是继发性血栓的形成。斑块中的炎症细胞及其相关炎症产物可能是导致斑块不稳定和破裂的原因。Lp-PLA2 作为一种血管炎症标志物也参与动脉粥样硬化斑块的不稳定性发生，会降低动脉粥样硬化斑块的稳定性。因此，据最新的研究中发现ACS 发生早期（6 h 内），不稳定的冠状动脉疾病患者相较于稳定的冠状动脉疾病患者Lp-PLA2 的活性会显著升高，提示Lp-PLA2 有可能会成为不稳定的冠状动脉疾病的潜在早期生物标志物[21]。或许可通过这一发现结合其他途径如血管内超声（IVUS）等方法早期识别ACS。

3 Lp-PLA2与动脉粥样硬化的关系

3.1 Lp-PLA2 致动脉粥样硬化可能的机制

在现有研究中大多数是关于Lp-PLA2 致动脉粥样硬化作用。Lp-PLA2 致动脉粥样硬化作用主要是通过Lp-PLA2 氧化激活动脉内膜中的LDLs 生成动脉粥样硬化的代谢产物，如：LysoPC 和氧化脂肪酸。氧化脂肪酸可增加局部氧化应激进一步促进低密度脂蛋白氧化，从而促进脂质条纹的形成，这就形成了动脉粥样硬化斑块形成的第一步。同时LysoPC 具有参与促炎细胞因子（如白细胞介素）的产生，以及参与单核细胞募集的黏附分子表达的能力，该能力可促进单核细胞和T 淋巴细胞进入动脉壁内膜，促使单核细胞向巨噬细胞分化，经过系列炎症反应后化为泡沫细胞，后其坏死聚集进一步促成粥样硬化斑块形成。LysoPC 还可通过类似正反馈的形式刺激Lp-PLA2 活性，导致恶性的循环形成。另外，LysoPC可通过激活内皮烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和内皮型一氧化氮合酶（eNOS），诱导产生eNOS“解偶联”[22]。这一机制生成超氧化物和过氧亚硝酸盐，导致了动脉粥样硬化和斑块失稳，最终导致血栓形成和心血管事件的发生。最近的研究发现了Lp-PLA2在内皮功能障碍和动脉粥样硬化中的一个新的分子机制：Lp-PLA2表达水平的增加通过抑制细胞活力和内皮血管舒张能力，以及诱导黏附分子蛋白的分泌，部分是通过下调AMP 活化蛋白激酶（AMPK）来促进内皮功能障碍，从而促进动脉粥样硬化的进展[23]。在最新的研究中表明，位于PLA2G7 基因第11外显子的A379V 基因多态性可能会影响Lp-PLA2水平和炎症反应，而在中国汉族人群中，血清Lp-PLA2 水平及颈动脉斑块形成可能与此有关，血清Lp-PLA2 水平是颈动脉斑块形成的危险因素[24]。这或许也提示了Lp-PLA2 致动脉粥样硬化作用部分可能与基因相关。

考虑到Lp-PLA2 这一作用，那么抑制Lp-PLA2活性就可能会延缓动脉粥样硬化的进展，从而达到改善动脉粥样硬化的作用，因此就产生了关于Lp-PLA2抑制剂的研究。达普拉缔（Darapladib）是由Glaxo-SmithKline 发现的在临床试验中最先进的选择性的Lp-PLA2 抑制剂。在过去几年中，有报道[23]称在糖尿病黄斑水肿（DME）和阿尔茨海默病（AD）中应用Lp-PLA2 抑制剂获得了良好的结果，其在心血管方面的研究一直在进行中，但结果不尽如人意。最近在一项高脂饮食的大鼠实验中注射Darapladib，结果发现可通过减少低氧诱导因子-1α（HIF-1α）和血管内皮生长因子（VEGF）表达来减少新生血管生成，从而减少动脉粥样硬化中的炎症过程[25]。有研究表示Darapladib 是通过减少Lp-PLA2与脂蛋白结合来达到降低Lp-PLA2 活化的目的[26]，但现已证实其不能够改善冠状动脉内皮功能和降低CVD患者发生重大冠脉事件的风险[27-28]。目前认为Lp-PLA2 仅仅只是CVD 的炎症生物标志物[29]。

3.2 Lp-PLA2 抗动脉粥样硬化可能的机制

但其实Lp-PLA2 在动脉粥样硬化中还有另一种作用，即其抗动脉粥样硬化作用。在动脉粥样硬化过程中，沉积和氧化的低密度脂蛋白颗粒聚集在动脉壁内，Lp-PLA2 通过灭活氧化型低密度脂蛋白这一潜在危险因素起到抗动脉粥样硬化的作用。Lp-PLA2也可将血小板活化因子灭活，减少了炎症反应在动脉粥样形成过程中的作用及血栓形成的风险，相当于一种保护作用。通过增加血浆Lp-PLA2 水平可能会延缓动脉粥样硬化的发生发展。同时，PLA2G7 基因具有可能导致酶活性降低或丧失的非同义多态性的特征。研究表明，当位于PLA2G7 基因第9个外显子上的Val 替换成Phe 时，基因为Val279Phe的患者相较于未替换者的CVD 发病率和严重程度可能更高[30]。Val279Phe 基因的多态性又与动脉粥样硬化、脑卒中和扩张型心肌病相关。关于Lp-PLA2 活性主要是促动脉粥样硬化还是抗动脉粥样硬化目前仍不是很清楚，尚待阐明，其基因方面的研究还有更大的发掘空间。

4 小结与展望

综上所述，Lp-PLA2 可能参与了动脉粥样硬化及冠心病的发生发展，是一种新的心血管事件的独立危险因素，其与冠心病的发生风险、类型相关，但其与动脉狭窄程度是否相关目前尚存在些许争议。Lp-PLA2具有致动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化的双重作用，但主要以哪种作用为主可值得加大研究。就其这方面的作用，关于Lp-PLA2 抑制剂在心血管方面的研究仍值得继续深入探索，为今后冠心病的识别、诊治提供新的思路方法。