NLRP3在帕金森病中的相关研究进展

丁庆庆， 孔凡丛综述， 杨 燕，2审校

帕金森病(Parkinson disease,PD)是由于中脑黑质多巴胺能神经元变性死亡及路易小体(Lewybody,LB)的形成而导致的一种进行性神经退行性疾病[1]，目前认为相关病因可能与以下因素有关：氧化应激、线粒体功能障碍、α-突触核蛋白(α-synuclein)的错误折叠和慢性神经炎症等因素[2,3]。在PD早期，神经炎症将会逐渐加速疾病的进展。有研究表明,在由神经炎症介导的神经退行性疾病中，核苷酸结合寡聚化结构域样受体热蛋白结构域3(Nucleotidebinding and oligomerization domain-like receptor pyrin domain containing three,NLRP3)激活的炎症小体和小胶质细胞以及释放的白细胞介素(Interleukin,IL)-1β(IL-1β)等炎性细胞因子起着重要的作用[4]。小鼠模型、PD患者死后尸检和全基因组关联研究的各种证据表明，慢性而持久激活的小胶质细胞介导的无菌性神经炎症是PD进展的关键因素[1,5]。

人体的免疫系统是机体抵御病原体入侵的第一道防线，对维持机体的稳态起着至关重要的作用。其中炎症小体是中枢免疫系统中的重要组成成分，在宿主对微生物感染以及内源性异常信号的免疫应答和信号传递过程中起着重要的作用[6]。炎症小体有3种组成成分：模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)、接头蛋白凋亡相关的点状蛋白(Apoptosis-associated speck-like protein,ASC)、前活化半胱天冬酶-1(caspase-1)[7]。这3种成分分别对微生物感染或内源性异常信号作出反应[8]。PRR作为激活炎症小体的感受器，有多种类型，其中核苷酸结合寡聚化结构域样受体(Nucleotidebinding and oligomerization domain-like receptor,NLR)是一类可被多种内源性或外源性激活物激活的PRRs[9]，目前为止，至少有5种NLR(包括NLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRP7和NLRC4)参与炎性小体的形成[10],与其他炎性小体相比，NLRP3炎性小体与PD的关系更为密切[11]。越来越多的研究表明NLRP3可能参与帕金森病的发生发展过程，本文就NLRP3在帕金森病发生发展中的相关作用作一综述。

1 NLRP3

NLRP3是存在于小胶质细胞中的一种炎性复合物[1.7]，在刺激物长时间存在的情况下，会导致小胶质细胞的持续激活，进而会导致NLRP3介导的IL-1β和IL-18的产生，其中IL-1β和IL-18都是强力的促炎细胞因子[12]。各种各样的刺激物，如细菌毒素、三磷酸腺苷和从受损细胞中释放的内源性蛋白都会导致NLRP3的激活[13]，激活的NLRP3会使caspase-1自我蛋白酶解，进而剪切IL-1β前体蛋白(pro-IL-1β)使IL-1β成熟而激活成活化状态导致炎症反应进一步被放大[1]。除了刺激对NLRP3炎性小体的直接激活作用外，NLRP3受体蛋白的表达也影响炎性小体的激活。在NLRP3炎症小体激活的起始阶段,低水平的NLRP3不足以激活炎症小体产生炎症反应,但在Toll样受体(TLR)激动剂或某些细胞因子介导的核转录因子(Nuclear transcription factor-κB,NF-κB)通路会促进NLRP3炎症小体和pro-IL-1β的表达,然后导致炎症小体的激活[1]，激活一系列的炎症反应。

2 NLRP3与帕金森病

目前已有研究表明在PD患者的中脑黑质组织中发现了激活的小胶质细胞以及富含NLRP3的炎性小体的大量增加[3]。许多外源性和内源性的有毒物质可以激活中枢神经系统中的小胶质细胞，导致神经炎症的发生，从而促进多巴胺能神经元的丢失以及α-突触核蛋白的聚集，其中，错误折叠的α-突触核蛋白同时也是导致小胶质细胞激活产生神经炎症的重要成分之一[14]。α-突触核蛋白的聚集是PD的病理机制之一，α-突触核蛋白可以由破损的神经细胞释放到细胞外成为抗原，激活小胶质细胞[15]。在激活小胶质细胞的过程中，α-突触核蛋白会首先被存在于细胞膜上的TLR识别进而激活NF-κB通路,促进pro-IL-1β的产生[16]，之后，聚合的α-突触核蛋白可以作为一个内源性的刺激信号被小胶质细胞捕获，激活NLRP3 炎症小体和诱导细胞焦亡(又称炎性坏死)的发生[17]。激活的含有NLRP3的炎症小体可以招募并激活caspase-1，caspase-1可以使α-突触核蛋白变短,使之成为易于聚合的形式，促进其聚合[18]，形成致使帕金森病发生的路易小体。而且caspase-1可以剪切pro-IL-1β促进IL-1β的成熟和诱导细胞凋亡的发生，这一过程会进一步促进IL-1β的分泌，成熟的IL-1β被分泌到细胞外损害多巴胺能神经元[19,20]，导致多巴胺能神经元的不断减少，促进PD的发生发展。其中产生IL-1β是含有NLRP3的炎症小体激活途径的最终效应[21]。还有研究表明，除了脑内NLRP3的激活外，肺内NLRP3激活引起的外周炎症也可将炎症细胞渗透到脑内，从而扩大中枢炎症反应，加重多巴胺能神经元的退化[22]。已有研究表明在PD的病理发展过程中存在NLRP3炎症小体介导的IL-1β的分泌和成熟、NLRP3炎症小体及其下游分子ASC的激活。在经神经毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1， 2， 3， 6-tetrahydropyridin,MPTP)处理的PD小鼠模型中，NLRP3 基因敲除的小鼠与野生型小鼠相比可抑制PD的进展[23]，而且在MPTP小鼠模型中，小胶质细胞NLRP3炎性小体的激活对多巴胺能神经元的丢失以及运动功能的缺陷起关键作用，而且应用IL-1受体阻断剂可显著减轻PD小鼠模型的运动症状[24]。还有研究表明，缺乏NLRP3的小鼠能抵抗由于暴露于鱼藤酮而引起的PD的症状的进展[25]。而且在经MPTP诱导的PD模型中，缺乏caspase-1的小鼠黑质多巴胺能神经元在一定程度上可以抵抗MPTP的侵袭[26]。不仅在动物实验中发现了这种情况，PD患者中也发现了NLRP3在多巴胺能神经元中的表达升高，而且认为NLRP3的遗传变异与PD风险的降低呈显著相关[27]。此外，还有研究表明，PD患者脑内在多巴胺能丢失的部位存在NLRP3炎性小体的明显激活的现象，而且在PD患者黑质中出现了小胶质细胞中NLRP3炎性小体的组分，包括NLRP3、ASC和效应分子caspase-1上调的现象[1,14]。而且有实验室证据表明激活的NLRP3炎症小体可以导致PD患者的脑脊液和血清中IL-1β水平的显著升高[28,29]。上述结果表明，NLRP3与PD的发生发展密切相关。

3 NLRP3是PD的治疗靶点

目前临床上治疗PD的方法主要是通过增加脑内多巴胺能神经递质的含量或者使用多巴胺能受体激动剂，然而，神经炎症作为PD病程发生发展的重要因素，也可以在将来作为潜在的治疗靶点，减轻由神经炎症造成的多巴胺能神经元的损伤，从根本上减缓PD的进展。目前通过干预NLRP3炎症小体通路来缓解神经炎症作为PD新的治疗靶点已被广泛的关注和认识，例如通过一些化合物的使用影响NLRP3炎症小体通路中不同分子的水平来发挥抗炎作用，这些化合物的使用可以改善帕金森病的症状，并在一定程度上起到神经保护作用[30]。

4 小结与展望

NLRP3炎症小体的激活在PD的发生发展中起到一定的作用,通过干预NLRP3炎性小体及其相关分子的作用途径可能会成为PD一种新的治疗方式。但是对于NLRP3是如何直接调节多巴胺能神经元的过程还尚不清楚，未来的研究可着重探索NLRP3炎性小体及其下游的激活途径，并确定这一过程中各因子在PD中的作用[31]。期望通过对该病发病机制的相关研究找到PD新的治疗策略，从根本上减缓或者阻断病情的进展。