甲磺酸阿帕替尼结合脂质体阿霉素在卵巢癌中的应用疗效及对卵巢血流参数的影响

代晶芳

（郑州大学附属郑州中心医院妇产科，河南 郑州 450000）

卵巢癌是一种临床妇科常见的恶性肿瘤，病死率高。卵巢癌早期并无特异性临床体征及症状，确诊时常进展至中晚期，难以使用外科根治术及化疗完全治愈，即使通过治疗后病情得到有效控制，通常也会3年左右复发[1]。临床中常规的化疗会导致患者出现各种严重的毒副反应，且长时间的化疗会导致机体出现耐药性。近几年临床相关研究显示，肿瘤细胞的发生及发展与新生血管之间存在直接联系[2]。阿霉素是临床较常用的一种蒽环类抗恶性肿瘤类药物，是治疗卵巢癌的一线用药，具有疗效好、抗瘤谱广的特点。甲磺酸阿帕替尼属于小分子的靶向药治疗物，具有明显的抗新生血管生成的作用，拥有高度的选择性，可与VEGFR-2相结合，抑制肿瘤细胞血管的生成及发展，从而起到抗肿瘤的效果。目前，国内外关于甲磺酸阿帕替尼联合脂质体阿霉素治疗复发性卵巢癌的临床研究报道并不常见。本研究选取复发性铂类耐药卵巢癌患者68例，观察应用甲磺酸阿帕替尼联合脂质体阿霉素治疗的疗效及对患者卵巢血流参数的影响，旨在为临床治疗提供参考资料及数据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年3月—2018年11月我院收治的复发性卵巢癌患者68例。按治疗方法的不同分成两组，各34例。对照组年龄45～75岁，平均年龄（59.1±1.8）岁；病理分型：浆液性21例，黏液性9例，子宫内膜样4例；平均病灶直径（51.7±10.7）mm。研究组年龄45～75岁，平均年龄（58.5±1.2）岁；病理分型：浆液性22例，黏液性10例，子宫内膜样2例；平均病灶直径（50.9±11.1）mm。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究获取伦理委员会审批。

纳入标准：①年龄20～70岁；②均符合复发性卵巢癌的诊断标准[3]；③所有患者及家属均知情，并签署知情同意书；④均为腺癌患者。

排除标准：①非上皮性的卵巢癌患者；②入组研究前6个月使用过类似抗新生血管生成的药物治疗者；③合并高血压者，舒张压≥90 mmHg，收缩压≥140 mmHg；④合并严重心脏类疾病者；⑤合并胃肠道出血高危风险因素者；⑥凝血功能异常者；⑦哺乳期或孕期妇女。

1.2 方法

1.2.1 对照组：给予脂质体阿霉素（广东岭南制药有限公司，国药准字：H20063155）。用法用量：静脉滴注，30 mg/m2，每28 d用药1次。

1.2.2 研究组：在对照组基础上加用甲磺酸阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：H20140105）。用法用量：口服，500 mg/d。4周为1疗程。治疗期间患者发生严重的不良反应时，可将阿帕替尼的使用剂量下调为：250 mg/d。持续给药，直至不能耐受毒副反应或病情进展。

1.3 观察指标

1.3.1 近期疗效两组均治疗3个疗程后评估疗效，评估标准依据RECIST1.1实体瘤临床疗效评估标准，分为完全缓解（简称CR）、部分缓解（简称PR）、疾病稳定（简称SD）、疾病进展（简称PD）[4]。

疾病控制率（简称DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%；

客观缓解率（简称ORR）=（CR+PR）/总例数×100%。

1.3.2 治疗期间药物不良反应发生情况不良反应评估标准：参考世界卫生组织（World Health Organization，简称WHO）所提出的：抗癌药常见毒性反应表现及分级标准[5]。

1.3.3 治疗前后卵巢血流相关参数指标水平变化在治疗前及治疗后3疗程给予两组使用多普勒彩色超声诊断仪检测卵巢血流相关参数指标水平，包括：搏动指数（PI）、阻力指数（RI）及收缩期峰值流速（PSV）。

1.4 统计学方法

使用SPSS 20.0分析数据，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验；计量资料以“±s”表示，采用t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较

研究组客观缓解率及疾病控制率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 治疗期间两组不良反应发生情况

两组均未出现严重的Ⅳ级不良反应，所有不良反应都为Ⅰ～Ⅲ级。研究组高血压及尿蛋白发生率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组胃肠反应、手足综合症、乏力及骨髓抑制不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1 两组近期疗效比较

表2 两组在治疗期间的药物不良反应发生情况

2.3 两组治疗前后卵巢血流相关参数指标水平变化

治疗后，研究组PI及RI水平高于对照组，PSV水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后卵巢血流相关参数指标水平变化

3 讨论

阿霉素属于抗恶性肿瘤的一种蒽环类药物，是治疗卵巢癌的常用药。脂质体也对癌症肿瘤具有很好的靶向治疗作用[6]。脂质体是一种与生物膜结构十分类似的双分子小囊，具有一个或者多个双层的磷脂膜囊泡[7]；能够生物降解，免疫原性较小；可以包埋运载脂溶性或者水溶性药物，缓释药物，增加药效的持续时间。进入机体后，可通过细胞的内吞融合，将药物直接送入靶细胞中，有效降低不良反应的发生。脂质体阿霉素在进入到机体循环系统当中后，网状内皮系统内的相关细胞，比如：巨噬细胞、单核细胞及白细胞等吞噬，对肿瘤细胞具有高靶向作用[8]。

研究证实，血管生成在卵巢癌的发病及发展机制中具有重要作用[9]。因此，临床开始采用肿瘤新生血管的靶向治疗药物治疗卵巢癌。阿帕替尼为酪氨酸激酶抑制剂，是新型的对VEGFR-2受体具有高选择性的阻断剂类药物，能够阻滞肿瘤细胞中的丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶进一步活化，进而降低内皮细胞增殖及迁徙，抑制血管生成，促使肿瘤细胞凋亡[10]。

研究显示，卵巢癌会影响卵巢的正常局部血流，主要表现RI及PI异常降低、PSV异常增高，且在分期不同的卵巢癌患者当中，其水平波动程度差异显著，分期越高，波动幅度更大；提示上述血流参数指标能够在临床检测卵巢癌疗效中起到一定的指导作用[11]。本研究结果显示，研究组PI及RI水平显著高于对照组，PSV显著低于对照组（P＜0.05）。提示甲磺酸阿帕替尼联合脂质体阿霉素可显著改善卵巢癌患者的卵巢血流参数异常现象，抑制肿瘤的疗效确切。

综上所述，甲磺酸阿帕替尼联合脂质体阿霉素治疗铂类耐药的复发性卵巢癌的客观缓解率高，可有效改善患者的卵巢血流参数，降低收缩期峰值流速，提高搏动指数及阻力指数，且安全性高。