脾多肽联合新辅助化疗对局部晚期乳腺癌临床疗效观察*

马志强，张双林，雷威，何建鑫，瓮小龙，李青颖，王文胜

（河南大学第一附属医院 乳腺甲状腺外科，河南 开封 475000）

最新统计学数据表明，乳腺癌的发病率及死亡率均为女性恶性肿瘤的第一位［1］，部分患者初次就诊时即被诊断局部晚期乳腺癌，丧失手术机会，需采用新辅助化疗，使肿瘤降期从而获得治疗机会［2-3］。但是，化疗药物在杀伤癌细胞的同时也可破坏人体免疫功能，对人体正常组织器官也会造成损伤，因此，新辅助化疗期间保护脏器及改善免疫功能显得尤为重要。脾多肽从牛脾脏组织中提取，含有氨基酸、核酸、多肽等成分，具有免疫功能调节的作用［4-5］。本研究通过研究对脾多肽联合新辅助化疗对局部晚期乳腺癌进行治疗，并收集数据进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年1 月至2018 年12 月就诊于河南大学第一附属医院87 例乳腺癌患者，均为女性患者，TNM 分期为ⅡB～Ⅲ期，87 例患者治疗前均经空心针穿刺病理证实为乳腺非特殊型浸润性癌。所有患者均给予新辅助化疗，按照化疗是否联合脾多肽辅助治疗分为观察组和对照组，观察组患者43 例，年龄（47.3±4.8）岁，肿瘤TNM 分期：ⅡB 期 29 例，Ⅲ期 14 例，给予TEC 方案化疗（表柔比星+环磷酰胺+多西他赛）联合脾多肽治疗，对照组44 患者例，年龄（48.1±6.7）岁，肿瘤TNM 分期：ⅡB 期28 例，Ⅲ期16 例，单纯给予TEC 方案新辅助化疗。两组乳腺癌患者肿瘤TNM 分期、年龄分类进行比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。该研究已获医院伦理委员会审批，并取得患者及其家属知情同意。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①近期未使用影响免疫功能的药物；②预计生存期＞12 个月。排除标准：①存在其他部位原发肿瘤；②有严重精神疾病或感染存在；③对使用药物过敏；④存在新辅助化疗禁忌证。

1.3 治疗方法

两组患者均给予TEC 方案进行新辅助化疗：多西紫杉醇75 mg/m2，表柔比星75 mg/m2，环磷酰胺500 mg/m2，并常规给予止吐、护胃等对症处理，化疗周期为3 周。观察组在上述治疗的基础上同时给予脾多肽10 mL 加入500 mL 生理盐水中静滴，一天一次，给药1～14 d。化疗2 周期后进行评估。

1.4 近期疗效

根据实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）统一评估［6］。治疗效果评价分为完全缓解（complete response，CR）：所有的目标病灶均消失，无新增病灶；进展（progressive disease，PD）：目标病灶最长径与基线比较增加＞20%，或出现新病灶，或病灶直径总和绝对值增加＞5 mm。部分缓解（partial response，PR）：目标病灶最长径与基线比较，减少30%；稳定（stable disease，SD）：缩小未达 PR 或增大未达PD；总有效率=（CR+PR）/总例数×100%。疾病控制率= （CR+PR+SD）/总例数×100%。

1.5 血清指标检测方法

治疗第9 周，两组患者采集外周静脉血测定肌酐（creatinine，Cr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、 谷 丙 转 氨 酶 （alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶 （aspartate aminotransferase，AST）、谷氨酰转肽酶 （γ-glutamyl transpeptidase，GGT）的含量。另外抽取外周静脉血2 mL，测定两组患者外周血T 淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）水平。

1.6 生活质量

依照KPS 评分标准［8］评价两组乳腺癌患者化疗前后的身体情况，评分增加≥10 分评价为升高，减少≥10 分评价为下降，其余评价为稳定，生活质量改善率=（升高+稳定）/总例数×100%。

1.7 统计学方法

利用统计学软件SPSS 21.0 对数据进行分析处理，计量资料以均数±标准差（）表示，两组间比较采用t检验，计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肝肾功能相关指标比较

治疗前后两组患者血清中ALT、AST、GGT、Cr、BUN 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组患者近期疗效比较

对比发现，观察组乳腺癌患者化疗后总有效率和疾病控制率略高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 两组患者新辅助化疗前后外周血T 淋巴细胞亚群变化比较

两组患者化疗前 CD3+、CD4+、CD8+T 淋巴细胞数值以及CD4+/CD8+T淋巴细胞比值进行比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。观察组化疗后CD3+、CD4+T 淋巴细胞数值以及CD4+/CD8+T 淋巴细胞比值较化疗前有明显升高（P＜0.05），CD8+T 淋巴细胞数值较化疗前降低（P＜0.05），对照组CD3+、CD4+T淋巴数值以及CD4+/CD8+T 细胞比值较化疗前均降低（P＜0.05），而 CD8+T 淋巴细胞数值则有升高（P＜0.05）。见表3。

表1 两组患者肝肾功能相关指标比较 （）

表1 两组患者肝肾功能相关指标比较 （）

组别观察组对照组t值P值ALT/(u/L)化疗前51.68±5.32 51.98±5.17 0.035 0.068化疗后72.24±8.96 73.25±8.67 0.056 0.085 AST/(u/L)化疗前51.14±5.41 52.33±5.47 0.036 0.079化疗后68.43±7.65 69.43±7.83 0.056 0.091 GGT/(u/L)化疗前56.34±5.63 57.54±5.69 0.031 0.063化疗后83.65±8.46 83.75±8.21 0.058 0.074 Cr/(μmol/L)化疗前78.56±8.23 78.96±8.65 0.023 0.071化疗后104.41±14.56 105.68±15.01 0.015 0.081 BUN/(mmol/L)化疗前7.76±0.87 7.84±0.65 0.028 0.084化疗后9.76±1.07 9.86±1.11 0.025 0.094

表2 两组患者近期疗效比较

2.4 两组患者化疗后KPS评分变化比较

化疗后，分析两组患者KPS 评分，并对生活质量改善率进行对比分析，观察组KPS 评分、生活质量改善率均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表3 两组患者治疗前后T 淋巴细胞亚群变化比较 （）

表3 两组患者治疗前后T 淋巴细胞亚群变化比较 （）

注：†与同组化疗前比较，P＜0.05。

组别观察组对照组t值P值化疗后921.4±10.8†1 251.3±11.3†115.61 0.000例数43 44 CD3+/(个/μL)化疗前745.1±10.7 747.2±9.5 1.24 0.112化疗后817.5±10.2†648.6±8.8†70.45 0.000 CD4+/(个/μL)化疗前517.4±8.8 509.3±7.5 1.19 0.131化疗后681.1±7.5†385.2±5.8†206.21 0.000 CD4+/CD8+化疗前0.73±0.07 0.75±0.09 1.67 0.064化疗后0.98±0.08†0.51±0.05†33.54 0.000 CD8+/(个/μL)化疗前1 045.2±11.2 1 035.8±14.7 1.68 0.084

表4 两组患者化疗后KPS 评分变化比较

3 讨论

新辅助化疗可杀伤肿瘤细胞、降低肿瘤分期，为局部晚期乳腺癌患者争取手术机会［7-8］。但是，化疗是一把双刃剑，化疗药物在消灭肿瘤细胞的同时，也会影响人体正常组织和脏器功能，并且抑制人体免疫功能，辅助药物支持尤为重要。脾多肽是从牛脾脏组织中提取到的核酸、总糖、游离氨基酸等成分，能够激活人体内未致敏的淋巴细胞，促使人体内B 淋巴细胞、T 淋巴细胞发育和成熟，增强人体的免疫功能［9-11］。研究发现，脾多肽可抑制肿瘤细胞内糖酵解的过程，阻碍肿瘤细胞分裂周期的进行，起到抑制肿瘤细胞增殖作用［12-14］。本研究观察组患者在TEC 方案的基础上，联合脾多肽进行辅助支持治疗，收集化疗前后患者肝肾功能数据发现，观察组AST、ALT、GGT、Cr、BUN 水平与对照组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），两组乳腺癌患者治疗总有效率和疾病控制率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明脾多肽联合TEC 方案新辅助治疗的安全性。

脾多肽能通过游离氨基酸、多肽、核酸等成分来调节人体的免疫功能控制并杀伤肿瘤细胞［15-17］。免疫逃逸在恶性肿瘤发生过程中起着重要作用，化疗可使人体免疫机制处于抑制状态，人体抗肿瘤免疫应答主要为细胞免疫［18-19］。脾多肽可调节人体免疫机制，其氨基酸成分可作为原料合成免疫球蛋白，改善机体的免疫功能。研究发现，CD8+T 细胞可直接识别并杀伤癌细胞，CD4+T 淋巴细胞反映了机体免疫功能的情况，与CD8+T 细胞协作抵御外侵。CD4+/CD8+T 淋巴细胞比值是反应是否发生疫功能紊乱的指标，只有两者比例适当，免疫功能才能发挥作用［19-20］。本研究观察组化疗后CD3+、CD4+T 淋巴细胞数值以及CD4+/CD8+T 淋巴细胞比值较化疗前均有明显升高（P＜0.05），CD8+T 细胞数值较化疗前降低 （P＜0.05），说明脾多肽具备改善局部晚期乳腺癌患者化疗过程中免疫低下功能，对调节机体内细胞的免疫功能有一定的积极作用。此外，本研究表明，观察组患者化疗后的KPS 评分明显高于对照组（P＜0.05），且生活质量较对照组明细改善（P＜0.05），说明联合应用脾多肽可改善乳腺癌患者新辅助化疗后的生活质量，从而提高局部晚期乳腺癌患者化疗的依从性及耐受性。

综上所述，局部晚期乳腺癌新辅助化疗过程中联合使用脾多肽，可明显改善患者的免疫功能，提高乳腺癌患者新辅助化疗期间的生活质量。