慢性阻塞性肺疾病急性加重期长效支气管舒张剂的疗效评估

张伟林, 吴树瀚, 张淇钏, 林茂煌

汕头市中心医院呼吸内科(广东汕头 515031)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种慢性气道疾病，是全世界范围内的常见病、多发病。据预估，2020年COPD将成为全球死亡原因的第3位，世界疾病经济负担的第5位[1]。而在我国，2015年一项覆盖66 752名成年人的流行病学调查研究显示，40岁以上人群的COPD患病率高达13.6%[2]。其中，COPD 医疗费用高支出的一个重要因素是COPD急性加重期(AECOPD)患者的住院治疗花费支出，是其主要支出部分。同时，AECOPD对患者的生活质量、心理负担产生严重的负面影响，从而会加速疾病的进展。AECOPD的治疗目的是最大化减轻此次急性加重的影响，同时预防再次急性加重的发生，其治疗管理策略包括使用支气管舒张剂。目前短效支气管舒张剂缓解AECOPD的疗效已有大量研究。然而，长效支气管舒张剂(LABD)在AECOPD治疗管理中的作用目前尚少有研究。慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)指南建议在患者病情恶化期间尽快开始使用LABD，但是没有就最佳使用时间提供高质量等级的推荐建议。有研究表明，与短效支气管舒张剂(SABA)相比，使用LABA治疗AECOPD，其30 d再入院率有所下降[3]。也有研究阐明了AECOPD患者早期使用LAMA，可以降低成本，且无安全隐患[4]。也有部分研究评估了AECOPD患者使用LABD的疗效，但均未评估其最佳使用时间[5-6]。研究AECOPD患者使用LABD的最佳时间，可能有助于改善患者预后和降低其医疗支出，因此，本研究旨在评估AECOPD患者住院期间LABD的使用及对其临床预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为回顾性分析，根据GOLD 2018年修订版诊断标准，纳入吸入支气管舒张剂(沙丁胺醇400 μg)后FEV1/FVC%<70%的患者。排除标准为具有以下指征之一的患者：(1)孕妇或哺乳期妇女；(2)合并哮喘，或存在支气管扩张、肺结核、气胸；(3)合并肺部或其他部位的恶性肿瘤；(4)未控制的高血压(收缩压>200mmHg，舒张压>100 mmHg)；(5)需要气管插管行有创呼吸机辅助通气者；(6)首次住院就诊的AECOPD患者；(7)病情不稳定，自动出院者。根据以上纳入与排除标准，共纳入了68例从2018年1—12月在汕头市中心医院呼吸内科住院治疗的AECOPD患者。

1.2 分组 将研究对象根据入院后LABD使用时间分为2组：早期LABD组定义为入院后24 h内使用；入院24 h后接受LABD治疗或住院期间未接受LABD治疗的患者分为晚期/无LABD组。

1.3 观察指标 回顾性收集研究对象的病历资料包括一般资料(包括年龄、性别、吸烟指数等)、基础疾病(高血压、糖尿病)、既往吸入药物使用情况、入院时生命体征(血氧饱和度、心率、收缩压)、住院时间等。同时，收集患者近1年门诊或住院期间肺通气功能检查结果(FEV1%Pred)。我院肺通气功能测定仪器采用德国Jaeger公司生产的MASTER SCREEN系列肺功能仪，且按照最新版中国肺功能检查指南[7]，完成肺通气功能检查。肺功能评估参照GOLD分级标准：1级(轻度)：FEV1%Pred≥80%；2级(中度)：50%≤FEV1%Pred<80%；3级(重度)：30%≤FEV1%Pred<50%；4级(极重度)：FEV1%Pred <30%或存在慢性呼吸衰竭。

2 结果

2.1 LABD分组AECOPD患者一般资料、住院时间参数比较及既往吸入药物使用情况 共纳入68例研究对象，其中，39例为早期LABD组，29例为晚期/无LABD组。两组的基线特征差异无统计学意义，68例研究对象中男58例，平均(66.15±6.44)岁，平均吸烟指数为(1 025.00±391.09)支/年，两组之间差异均无统计学意义(P>0.05)。早期组患者肺通气功能FEV1% Pred与晚期/无组比较差异无统计学意义(P=0.09)。两组研究对象中住院时间分别为(12.05±2.89)d、(12.10±2.83)d，差异无统计学意义(P=0.94)。其中，几乎所有研究对象住院期间都接受了SABD治疗(P=0.096)。见表1。本研究中早期组患者入院前有吸入药物使用情况(包括SABD、LAMA、ICS+LABA)者为30例， 晚期/无LABD组为24例，两组间差异无统计学意义(P=0.556)。进一步分析得出，细分不同吸入药物使用情况后，两组患者使用情况比较差异均无统计学意义(P=0.761)。见表2。

项目早期LABD组(n=39)晚期/无LABD组(n=29)P值性别(例)0.855 男3325 女64年龄(岁)66.28±6.3065.97±6.710.843吸烟指数(支/年)1 033.33±392.251 013.79±396.160.840HR(次/min)96.76±8.26102.00±6.400.006SBP(mmHg)116.00±13.10119.10±10.460.297FEV1%Pred55.13±16.7261.62±13.550.091住院时间(d)12.05±2.8912.10±2.830.941HBP[例(%)]23(59.0)18(62.1)0.796DM[例(%)]26(66.7)21(72.4)0.612入院前用药史[例(%)]30(76.9)24(82.8)0.556SABD(住院期间)[例(%)]39(100) 27(93.1)0.096

HR：入院时心率；SBP：入院时收缩压；FEV1：一秒量；HBP：高血压病；DM：糖尿病；LAMA：长效胆碱能受体阻滞剂；ICS：吸入性激素；LABA：长效β受体激动剂

表2 LABD分组AECOPD患者既往不同吸入药物使用情况差异 例(%)

2.2 住院时间与相关参数相关关系分析 通过分析住院时间与年龄、吸烟指数、FEV1%Pred之间的Spearman等级相关系数，住院时间与FEV1%Pred呈负相关(r<0，P<0.05)；与年龄、吸烟指数呈正相关(r>0，P<0.05)。见表3。

表3 住院时间与相关参数相关关系分析结果

2.3 既往不同吸入药物使用情况下住院时间的差异分析 通过分析两组研究对象既往不同吸入药物使用情况下的住院时间可见(表4)，既往无用药史的患者中，早期组的住院时间为(8.22±0.83)d，显著少于晚期/无组(10.00±0.71)d，差异有统计学意义(P=0.002)。有用药史的患者则差异均无统计学意义(P均>0.05)。

项目早期LABD组(n=39)晚期/无LABD组(n=29)P值入院前用药史(吸入药物) 无用药史8.22±0.8310.00±0.710.002 SABD12.00±1.6611.00±2.110.270 LAMA12.20±1.3211.14±2.040.211 ICS+LABA15.09±2.0216.14±0.690.207

3 讨论

目前， COPD已成为一种严重危害人类健康的常见病、多见病，而AECOPD则是原有呼吸道症状的急剧恶化，导致需要额外的治疗。据研究，COPD患者每年发生0.5～3.5次急性加重，病死率高，由此带来的经济负担重[1]。AECOPD的本质，是在慢性气道炎症的基础发生炎症的加剧，使支气管结构改变、小气道实质狭窄和肺实质破坏，从而导致肺泡和小气道的附着丧失以及肺弹性回缩力降低，无法维持气道通畅。因此，支气管舒张剂是COPD患者稳定期及急性加重期管理的基石。而SABD已被多项研究证实可以改善AECOPD患者临床症状和肺功能，通过雾化吸入SABD是临床上常用的AECOPD治疗方法[8]。在本研究中，所有研究对象住院期间均有雾化吸入SABD治疗，排除了SABD对本研究主要目的的影响。

而关于LABD，当前尚无临床研究评价其在AECOPD中的疗效。国内指南建议维持其应用或出院前尽早地开始应用[1]。最新版的GOLD指南建议从A组开始使用LABD治疗，且建议根据急性加重病史和临床症状两个因素，共同制定适当的维持治疗方案。已有多项研究表明，上述两个因素可以更好地预测COPD患者死亡率和住院率[9-10]。同时，在Di Marco等[5]的研究中，他们随机选取了21例AECOPD患者，结果显示联合治疗比单一药物治疗肺功能有更大的改善，也阐明了LABD的有效性和安全性。这进一步说明了LABD治疗可适用于所有AECOPD患者。本研究中两组患者FEV1%Pred差异无统计学意义，且两组患者以中重度为主，在急性加重过程中加用LABD是安全的。同时，在本研究中，所有研究对象住院时间与FEV1%Pred呈负相关，且与年龄、吸烟指数呈正相关，这也与既往的研究[11]结果相似。

在本研究中，早期LABD患者和晚期/无LABD患者的住院时间均为12 d左右，差异无统计学意义，这与Lindenauer等[6]对421家医院的回顾性队列研究的研究结果类似。Bollu等[3]的研究则显示，适用LABD 的患者再入院的风险显著降低，但是类似研究结果在另外的研究中无法得到验证。这说明，虽然LABD理论上可以延长支气管舒张时间，加强SABD疗效，但在AECOPD患者住院期间，早期使用LABD不一定能取得显著的疗效。

而在进一步的分析中，既往无使用吸入药物史的患者，早期组 住院时间为(8.22±0.83)d，较晚期/无组[(10.00±0.71)d]明显缩短，差异有统计学意义(P=0.002)，这可能与部分学者提出的气道平滑肌细胞上受体耐受性有关，长期使用舒张剂使受体耐受。因此，在AECOPD患者住院就诊过程中，可考虑根据既往病史制定其使用LABD的治疗方案。

本研究对AECOPD住院期间开始LABD的最佳时间有一定的指导意义。但由于研究的回顾性，本研究也有一定的限制，例如没有记录开始接受LABD治疗的确切时间，晚期/无组患者大多在住院期间没有接受LABD治疗，住院前出现症状的时间无法评估等。

本研究未发现早期LABD患者和晚期/无LABD患者的住院时间的差异，但针对既往无吸入药物使用史的患者，可考虑早期使用LABD，缩短住院时间。当前COPD患者发病率高，因急性加重住院治疗人数多，未来的研究需要在更大的患者群体中进行，以确定启动LABD的适当时机。