西格列汀/二甲双胍降糖方案与胰岛素降糖方案对糖尿病心肌病患者心功能影响的比较

颜敏， 侯宏伟， 徐广， 冯秀元

鄂州市中心医院 1全科医学科， 2心内科(湖北鄂州 436000)

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy)指发生于糖尿病患者，不能用高血压性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心脏瓣膜病及其他心脏病变来解释的心肌疾病。该病与代谢紊乱及微血管病变有关，最终导致心脏结构和功能的异常，是仅次于外周血管疾病的第二大糖尿病心血管并发症[1]。西格列汀/二甲双胍是一种复方降糖制剂，可以通过发挥不同机制降低血糖、改善胰岛素抵抗、减少糖尿病靶器官损害来治疗糖尿病[2]。目前关于二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂及二甲双胍用于糖尿病心肌病的治疗仍存在争议，故本研究旨在探讨西格列汀/二甲双胍降糖方案与胰岛素降糖方案对糖尿病心肌病患者心功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究选择2016年2月至2018年2月在本院确诊为2型糖尿病性心肌病的患者164例，其中男97例，女67例；年龄47～76岁，平均(64.5±6.0)岁；糖尿病病程7.0～11.0年，平均(8.7±1.8)年；糖尿病性心肌病患者心力衰竭病程1.2～4.0年，平均(2.0±1.2)年。采用随机数字表法将患者分为西格列汀/二甲双胍组80例(A组)和胰岛素组84例(B组)。两组患者治疗前在年龄、性别、体质指数(BMI)、糖尿病病程、心力衰竭病程、平均动脉压(MAP)、空腹及餐后2 h血糖、糖化血红蛋白(HbA1C)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)均差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

项目A组(n=80)B组(n=84)P值年龄(岁)65.2±5.563.7±6.40.10男性[例(%)]46(57.5)51(60.7)0.92BMI(kg/m2)24.2±2.123.9±1.60.30糖尿病病程(年)8.4±1.58.9±2.10.08心力衰竭病程(年)2.1±1.11.9±1.20.28MAP(mmHg)110.0±14.0112.6±9.00.16空腹血糖(mmol/L)8.6±2.18.2±2.40.23餐后2 h血糖(mmol/L)12.2±2.712.6±2.40.84HbA1C7.4±0.37.5±0.40.08TC(mmol/L)5.3±0.45.2±0.30.08LDL-C(mmol/L)3.1±0.33.0±0.40.07TG(mmol/L)2.5±0.62.4±0.40.20

2型糖尿病诊断标准符合WHO糖尿病专家委员会(1999)提出的诊断和分类标准。心力衰竭按照美国纽约心脏病学会(NYHA)分级标准进行分级。本研究入院标准包括：年龄>18周岁的患者；既往行冠脉造影术检查冠脉血管狭窄<50%的患者；NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级的患者；HbA1C≤10.0%的患者。排除标准包括：糖尿病或心力衰竭急性发作期患者；严重肝肾功能不全、脑卒中、肿瘤及感染患者；既往有如甲亢、肾上腺等内分泌疾病影响糖代谢的患者；服用利尿剂的种类和剂量不固定的患者；使用西格列汀/二甲双胍及胰岛素禁忌患者。所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗药物 西格列汀/二甲双胍(捷诺达50 mg/500 mg/片，杭州默沙东制药有限公司)，门冬胰岛素注射液(诺和锐30、诺和锐300 U/支，丹麦诺和诺德公司)，甘精胰岛素注射液(来得时300 U/支，赛诺菲制药有限公司)。

1.2.2 治疗方法 A、B两组停用原有降糖治疗方案，A组在抗心衰治疗的基础上加用西格列汀/二甲双胍，起始剂量为早1次，餐中口服，根据血糖情况调整药物剂量。B组口服抗心衰药物的同时皮下注射胰岛素治疗，具体方案有诺和锐三餐前皮下注射及睡前甘精胰岛素注射方案或诺和锐30早晚餐前皮下注射方案，根据血糖情况调整胰岛素剂量。所有患者研究期间饮食相对固定，每天热量≤1 500卡，所有入组患者每4周进行一次指尖血糖监测。A组患者在实验结束时西格列汀/二甲双胍片，早、晚餐中口服，B组患者在实验治疗结束时胰岛素平均用量为24 U/d。

1.2.3 观察项目 所有入组患者在治疗前及治疗24周后均进行肘静脉抽血测定空腹及早餐后2 h血糖、HbA1C、TG、TC、LDL-C、脑钠肽(NT-proBNP)，随后行心脏彩超检查测定左室舒张末期内径(LVEDd)及左室射血分数(LVEF%)。每例入组患者治疗前后均进行6 min步行实验，计算每例患者的步行距离并做记录。

1.2.4 实验试剂及仪器 日立全自动生化仪检测各项生化指标，NT-proBNP采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测，心脏彩超仪来自于飞利浦公司Clearvue型号。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血糖、HbA1C、BMI、MAP的比较 与治疗前比较，A、B两组患者空腹及餐后2 h血糖、HbA1C明显下降, 差异有统计学意义(P<0.01)。与B组比较，A组患者治疗后HbA1C下降更明显，差异有统计学意义(P<0.01)。A组患者BMI、MAP较治疗前明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)。A、B两组患者治疗后MAP水平相比较差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

项目例数时间FPG(mmol/L)P2hPG(mmol/L)HbA1C(%)BMI(kg/m2)MAP(mmHg)A组80治疗前8.6±2.112.7±2.77.4±0.324.2±2.1110.0±14.0治疗后5.9±1.77.8±2.25.8±0.523.7±2.0102.3±13.5治疗前后差值-2.7±0.3-4.9±0.5-1.6±0.2-0.5±0.1-7.7±0.5治疗前后P值<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01B组84治疗前8.2±2.412.6±2.47.5±0.423.9±1.6112.6±9.0治疗后5.8±2.28.2±2.56.1±0.724.0±2.1112.5±9.8治疗前后差值-2.4±0.2-4.4±0.1-1.4±0.30.1±0.5-0.1±0.8治疗前后P值<0.01<0.01<0.010.070.27P值*0.790.31<0.010.32<0.01

*治疗后两组间比较

2.2 两组患者治疗前后心脏功能指标的比较 A、B两组入组前NT-proBNP、LVEDd、LVEF%、6 min步行距离比较均差异无统计学意义(P>0.05)。A组患者经过治疗后NT-proBNP水平、LVEDd较入组前显著下降(P<0.01)，LVEF%和6 min步行距离较入组前显著升高(P<0.01)。B组治疗前后各指标比较差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗后各指标比较差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

2.3 两组患者治疗期间不良反应的比较 两组患者有7例出现胃肠道不适，发生率为8.75%。有4例表现为腹泻，2例患者发生厌食，1例患者出现恶心，期间未中断药物治疗，均自行缓解。A组有1例患者发生头痛，给予对症治疗后好转。A组患者有4例发生低血糖症状，发生率为5.00%，主要表现为手抖、心慌、出冷汗，2例发生在上午11：00左右，2例发生在夜间23:00左右，均进食后好转。B组患者有6例发生低血糖症状，发生率为7.14%，症状与A组类似，有2例发生在夜间00:30左右，有3例发生在凌晨06:00左右，有1例发生在22:00左右，均进餐后缓解。B组有2例患者发生无症状性低血糖反应，其中1例患者因低血糖昏迷住院治疗。两组患者治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

项目例数项目NT-proBNP(pg/mL)LVEDd(mm)LVEF(%)6 min步行距离(m)A组80治疗前1 367±28452.5±1.642.5±2.7415±84治疗后1 024±24351.2±1.447.8±3.0487±62治疗前后差值-343±41 -1.3±0.25.3±0.372±22P值<0.01<0.01<0.01<0.01B组84治疗前1 285±31552.8±1.041.8±3.1404±76治疗后1 278±27652.7±1.641.6±2.0410±48治疗前后差值-7±39 -0.1±0.6-0.2±1.16±28P值0.110.140.100.06P值*<0.01<0.01<0.01<0.01

*治疗后两组间比较

表4 两组患者治疗期间不良反应的比较 例(%)

3 讨论

糖尿病患者的长期高血糖会带来一系列的并发症，尤其是大血管及微血管的并发症，糖尿病心肌病也是其常见并发症之一，长期有效的控制血糖能降低糖尿病对靶器官的损害[3-4]。本研究发现西格列汀/二甲双胍组和胰岛素组治疗24周后，空腹、餐后2 h血糖及HbA1C水平明显下降，提示两种降糖方案都能有效控制血糖。但西格列汀/二甲双胍组HbA1C下降更明显，提示西格列汀/二甲双胍治疗方案优于胰岛素治疗方案。在欧洲诺夫克癌症中心的一项前瞻性研究中发现，HbA1C每增加1个百分点，男性患者的全因死亡率增加1.24%，女性患者的全因死亡率增加1.28%[5]。本研究结果与Ji等[6]的研究结果保持一致，表明西格列汀/二甲双胍不仅可以控制血糖，而且可以更好地降低HbA1C，从而降低糖尿病心肌病患者的全因死亡率。

西格列汀通过减少胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解来提高内源性GLP-1水平，而后者具有降低食欲的作用。二甲双胍调节血糖的机制不仅通过抑制肝脏产生葡萄糖及增加外周组织利用葡萄糖外，还可以增加GLP-1的分泌，二者组合对患者BMI的降低有协同作用。最近一项研究表明，二甲双胍联合西格列汀使肥胖型2型糖尿病患者总体脂百分率、内脏脂肪百分率和BMI分别下降了8%、12%和7%[7]。本研究也证实了西格列汀/二甲双胍降糖方案可以降低糖尿病心肌病患者的BMI。另外，本研究发现，西格列汀/二甲双胍降糖方案可降低糖尿病心肌病患者MAP，其作用机制可能是通过抑制肾脏近端小管Na/H交换离子亚型3(NHE3)的活性来增加累积尿流量和尿钠排出，从而降低血压[8]。另一种机制可能与GLP-1减少钠盐的摄入及尿钠的排出有关[9]。二甲双胍通过减轻炎症反应、氧化应激、改善胰岛素抵抗以及增加一氧化氮的产生来降低血压[10]。

DPP-4抑制剂对心力衰竭方面的研究一直颇受争议，二甲双胍既往也因为会增加乳酸中毒的风险而被列为心力衰竭患者的绝对禁忌药物。但是近年来的研究表明[11]，二甲双胍证实对心血管有保护作用，以至于2016年欧洲心力衰竭指南将二甲双胍推荐为糖尿病合并心力衰竭患者的一线用药[12]。DPP-4抑制剂对心力衰竭最新研究发现，所有DPP-4抑制剂未增加心力衰竭住院风险，也未改变包括死亡在内的心血管不良事件的复合终点[13-14]。本研究结果发现，西格列汀/二甲双胍降糖方案较胰岛素降糖方案对糖尿病心肌病患者的心功能有显著改善，经治疗后患者NT-proBNP、LVEDd显著下降，LVEF%、6 min步行距离显著提高，提示西格列汀/二甲双胍对心脏的保护作用，其中西格列汀保护心脏的作用可能是通过改善患者的胰岛素抵抗、增加胰岛素的敏感性实现的[15]。另外，在本研究中糖尿病心肌病患者经过治疗后BMI及MAP水平下降，患者心脏的后负荷减轻，从而使患者心功能受益。因此，西格列汀/二甲双胍降糖方案对糖尿病心肌病患者安全有效，甚至会带来降糖之外的益处。

在本研究中虽然胰岛素降糖方案可以有效控制血糖，但其增加体重和发生严重低血糖的不良风险较高。本研究在治疗期间两组不良反应差异无统计学意义，但B组有1例患者因严重低血糖导致昏迷，从而增加临床治疗风险。而A组患者不良反应均可耐受，安全性更高。

综上所述，对于糖尿病心肌病患者，西格列汀/二甲双胍降糖方案和胰岛素降糖方案均可全面有效地控制血糖，且西格列汀/二甲双胍降糖方案HbA1C更低。此外，西格列汀/二甲双胍降糖方案不仅更加安全，而且能带来降糖之外保护心脏、减轻体重、降低血压的益处。