痰湿体质系列研究及在代谢性慢病防控中的应用*

王 琦

（北京中医药大学国家中医体质与治未病研究院，北京 100029）

代谢性慢病属于人类重大、多发疾病。《中国居民营养与慢性病状况报告（2015）》报道2012年中国18岁及以上成人的血脂异常率为40.4%，高血压患病率为25.2%，糖尿病患病率为9.7%[1]。医学界对代谢性慢病的防控主要采取健康体检和健康教育等措施，取得了一定成效，但远未达到预期效果。面对中国慢性病“四高”特点（高人口基数、高发病率、高致残率、高病死率）[2]，如何实现“个体防治”向“群体防治”的转变，如何实现慢病的“早筛查、早预警、早预防”是亟待解决的问题。

痰湿体质系列研究，从痰湿体质判定标准的建立到宏微观辨识技术的研发，从痰湿体质易患代谢性慢病的横断面流行病调查到微观基础研究的实证，从调体防治代谢性疾病的动物实验研究到临床药效试验，实现了从“一个人一个人的筛查”到“体质群体大面积筛查”，从“一个病一个病的预防”到“一类疾病的预防”，是从“异病同治”向“异病同防”的转变，为代谢性慢病群体预防和防控关口前移提供了理论指导和技术支撑。

1 建立痰湿体质判定标准并构建宏微观辨识技术，实现“早筛查”

古代医家并未明确提出“痰湿体质”这一名称，多称为肥人、膏腴之人、富贵之人、膏粱之人等。笔者明确提出痰湿体质，构建了痰湿体质理论体系，从概念建立到基本原理、从影响因素到心理特征再到社会适应能力等对痰湿体质进行了全方位的描绘，并建立痰湿体质诊断标准和微观辅助辨识技术。该研究首次探索体质的判定标准和技术，而不是疾病的诊断技术，为通过体质辨识实现早筛查和大面积筛查提供技术支撑。

全方位描绘痰湿体质特征。1）概念建立：痰湿体质是由于水液内停而痰湿凝聚，形成以黏滞重浊为主要特征的体质状态。其表现特征为腹部肥满松软、口黏腻感、痰多胸闷、多汗且黏、额部油脂较多、眼泡浮、舌苔厚腻、身重不爽[3-4]。2）基本原理：痰湿体质土壤论，即痰湿体质是高血脂、高血糖、高血压等多种代谢性慢病发病的“土壤”，通过调节痰湿体质，可以达到这类疾病的“异病同防”[5]。3）影响因素：采用横断面调查法，选择江苏、甘肃等7个地区社会和体检中心人群2 230例，调查可能影响痰湿体质的人口学因素及其他相关因素。研究结果显示，喜食油腻、低运动水平、早睡晚起、睡眠不规律、嗜烟等都是影响痰湿体质的重要因素。另外，混合喂养和人工喂养较之母乳喂养容易出现痰湿体质偏颇[6]。4）心理特征：痰湿体质和人格特征相关性的研究表明，痰湿体质性格随和、相对内向、情绪稳定，这与痰湿体质痰湿内盛，阳气内困，不易升发的生理特点有关[7]。5）社会适应能力：在社会适应能力即健康相关生命质量（HRQOL）调查研究显示[8]，与平和质相比，痰湿体质在生理领域及躯体疼痛、社会功能两维度HRQOL受损的相对危险度为最高，分别是平和质的5.95、4.28、4.01倍。

宏观量化诊断标准。中医诊断的定量与标准化是中医诊疗中需要解决的重要问题。根据痰湿体质的概念和内涵，经过文献调研，建立条目库，并经过4次预调查和条目分析，形成痰湿体质判定量表，经过性能评价，证实其信度、效度良好。经过多次专家论证，结合全国范围内21 948例大样本流行病学调查和统计分析，制定了《中医体质分类与判定》标准（含痰湿体质诊断标准），该标准已于2009年3月被中华中医药学会认定为行业标准，在全国范围推广实施[9]。

微观辅助判定方法。1）通过41例痰湿体质与50例平和体质人类白细胞抗原（HLA）进行检测和对比，鉴别得出痰湿体质在 HLA-A11、B12、B5、B35、B40 5个位点上基因频率和抗原频率增高。具有HLAB12抗原的人，其肥胖的发生率是没有该抗原人的3.868倍。经统计学处理，B40有统计学差异，说明痰湿体质与HLA-B40有关联。提示痰湿体质存在免疫遗传学基础，为痰湿体质分型研究提供了新的可行的客观依据[10]。2）通过全基因组表达谱无监督聚类分析得出，痰湿体质与平和体质混合样本在无监督的情况下聚成两类，与宏观体质分型几乎吻合[11]。并筛选出分类准确率最高的支持向量机法（SVM），构建基因分类器，提取19个特征基因（1553106_at等），用于痰湿体质辅助判定。分类器敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值均达到94%以上[12]。

2 证实“痰湿体质是代谢性慢病的共同土壤”，实现“早预警”

通过多中心流行病大样本调查、微观生物学基础研究证实，痰湿体质易患多种代谢性慢病，实现“早预警”。

2.1 流行病调查证实痰湿体质易患代谢性慢病

2.1.1 9省市18 805例成年人群体质与体重指数回归分析 中国9省市（江苏、安徽、甘肃、青海、福建、北京、吉林、江西、河南）18 805例成年人群体质类型与体重指数Logistic回归分析结果显示，与平和质相比，痰湿体质者超质量（OR，2.05；95%CI，1.79～2.35）和肥胖（OR，4.34；95%CI，3.52～5.36）的危险度均显著增高[13]。

2.1.2 3 000例社区人群痰湿体质与代谢综合征的相关分析 3 000例社区（其中代谢综合征371例）人群痰湿体质与代谢综合征患病双变量相关分析显示，代谢综合征的发生与痰湿程度（量表测评分值高低）呈正相关。肯德尔等级相关系数=0.123，P＜0.001；斯皮尔曼等级相关系数=0.124，P＜0.001[14]。

2.1.3 247例肥胖人群痰湿体质的得分与冠心病相关分析 对247例肥胖人群痰湿体质的得分与冠心病患病情况进行相关性检验，结果显示：在得分10～19分范围内，痰湿体质得分与冠心病患病率呈直线正相关关系（r=0.931，P＜0.001）[15]。

2.1.4 9省市7782例高血压人群体质类型调查 对中国9省市（同上）7 782例高血压人群进行中医体质的横断面调查。多元逐步Logistic回归分析模型入选了3个中医体质因素。其中，痰湿体质是影响程度最大的体质因素。以性别分层分析：男性和女性高血压的最主要体质影响因素都是痰湿体质[16]。

2.2 微观生物学基础研究证实痰湿体质呈现代谢紊乱分子特征 从生理、生化、遗传、转录、表观、终产物等层面展开痰湿体质生物学基础研究，证实其未病状态下即呈现代谢紊乱倾向，相关分子表达异常早于糖脂代谢等临床指标。

2.2.1 睡眠生理参数测评 睡眠生理状态测评发现，痰湿体质组的浅睡期百分比和觉醒时间较平和质增加，深睡期百分比和睡眠效率较正常降低，快速动眼期百分比在正常范围内偏低，睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）高于正常范围，最低血氧饱和度（LSaO2）降低，提示痰湿体质具有患睡眠呼吸暂停综合征（OSAHS）的倾向性，频繁的憋气使AHI升高，LSaO2下降，而OSAHS是多种代谢性疾病的高风险因素，增加了痰湿体质人群患代谢性疾病的风险。

2.2.2 微循环测评 测定肥胖人群痰湿体质与非痰湿体质红细胞钠离子（Na+）-钾离子（K+）-腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）酶活性、甲皱微循环等，结果显示，痰湿体质组与非痰湿体质组相比，红细胞Na+-K+-ATP酶活性显著降低；异形管袢、血液流态异常显著升高（P＜0.01）。说明同为肥胖状态，痰湿体质人群较非痰湿体质人群在末梢循环方面存在异常，增加了其患心脑血管疾病的风险[17]。

2．2．3 生化检测 生化检测提示，痰湿体质无论肥胖与否，均呈现胰岛素抵抗（IR）、慢性低度炎症、氧化应激状态（P＜0.01或 P＜0.05），且其发生要早于血脂、血压等临床检验指标的改变。选取符合诊断标准的肥胖痰湿组、肥胖非痰湿组、痰湿非肥胖组、代谢综合征组以及平和体质对照组，进行体重指数、体脂率、腰围（WC）、血压、血脂、空腹血糖（PFG）等生理生化指标，胰岛素（INS）、C 反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）等炎症因子、抗氧化能力[超氧化物歧化酶（SOD）]、氧化应激因子[丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）等]检测，发现在生理生化指标无差异的情况下，痰湿体质人群无论肥胖与否，均呈现IR、炎症高表达和氧化应激状态（P＜0.01 或 P＜0.05）[18]。

2.2.4 单核苷酸多态性研究 采用AffymetrixGeneChip Mapping500 K Array检测技术，结合基因表达谱芯片分析，筛选出痰湿体质5个相关基因共6个单核苷酸多态性（SNP）位点。5个基因分别为PRKCDBP、FADS3、PLEKHA3、ABCA1、PPARGC1A，6 个 SNP位点分别为rs4237775、rs174455、rs2303536、rs9967820、rs4149268、rs16873516等。相关基因功能为酶活性、固醇运载体活性等，参与糖异生途径、脂肪酸生物合成途径、胆固醇代谢过程、脂肪酸氧化、棕色脂肪细胞分化等，说明痰湿体质呈现代谢紊乱的分子特征[19-20]。

2.2.5 痰湿体质差异表达基因富集到代谢紊乱相关分子 应用Affymetrix公司U133 Affymetrix plus 2.0检测平台，进行痰湿体质与平和体质两组人群mRNA表达谱比较研究，共发现差异基因157个。差异基因通路分析结果显示，痰湿体质可能存在IR、PPAR信号通路、脂肪酸延伸信号通路等经典代谢信号通路激活状态。

2.2.6 痰湿体质差异脱氧核糖核酸（DNA）甲基化位点注释到代谢紊乱相关分子 在全基因组范围内比较痰湿体质和平和体质外周血DNA甲基化表达水平,共筛选出288个DNA甲基化差异位点,这些差异位点可注释到256个基因，有169个高甲基化基因和87个低甲基化基因。其中SQSTM1、DLGAP2和DAB1参与糖尿病，HOXC4、SMPD3与肥胖有关，GRWD1、ATP10A参与IR，说明痰湿体质存在代谢紊乱倾向分子表达[21]。

2.2.7 代谢终产物检测 痰湿体质的代谢终产物研究显示，与平和质相比，痰湿体质血液中亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸含量增多，异亮氨酸、组氨酸、葡萄糖、甘氨酸、丝氨酸、1-甲基组氨酸、酪氨酸含量降低；尿液中2-羟基异丁酸、柠檬酸、二甲胺含量增多，瓜氨酸、牛磺酸、色氨酸、葫芦巴碱含量降低，说明痰湿体质呈现能量代谢慢的现象，且糖代谢存在异常、脂蛋白代谢存在异常，更易患糖脂代谢性疾病，也更易出现动脉硬化[22]。

3 研制调体方药干预痰湿体质防治相关代谢性慢病，实现“早预防”

研制“化痰祛湿”系列方药干预痰湿体质防治相关疾病获得显著疗效，这种基于高危体质的干预方法，比疾病临床前期提早了一个病理阶段，实现“早预防”。

3.1 动物实验研究 以肥胖大鼠为研究对象，观察化痰祛湿方药减肥降脂的作用。结果显示，化痰祛湿方药可使肥胖大鼠体质量增值明显减缓，内脏周围的脂肪蓄积明显减少（P＜0.05），又可降低血脂、血液黏稠度，降低肥胖大鼠的肝脏湿质量。电镜下可见肝储脂细胞的数目减少，肝细胞、肝储脂细胞内的脂滴大量消失[23]。

以高脂血症金黄地鼠为研究对象，观察3个痰湿组方（茯苓方、薏苡方和荷叶方）对降脂减肥的作用[24]。结果显示，茯苓方有降低血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）（P＜0.05）和肝脏 TC 水平（P＜0.001）的作用，薏苡方有降低血清TG水平和肝脏TC水平（P＜0.01或P＜0.001）的作用，荷叶方有降低血清TG水平（P＜0.05）的作用。

以非酒精性脂肪肝病大鼠为研究对象，观察调节痰湿体质降低血脂改善非酒精性脂肪肝肝损伤的作用[25]。结果显示，化痰祛湿方高剂量能够显著降低血清 TG、LDL-C（P＜0.05）和游离脂肪酸（NEFA）（P＜0.01）水平，降低肝功能天门冬氨酸氨基转氨酶（AST）、丙氨酸氨基转氨酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）（P＜0.05）；上调B淋巴细胞和留-2基因（Bcl-2）、LC-3b，下调含半胱氨酸的天门冬氨酸蛋白水解酶-3（Caspase-3）、P62、SREBP在肝组织中的 mRNA 和蛋白表达水平。可见，化痰祛湿方高剂量能够减少肝细胞中脂肪沉积，可能在非酒精性脂肪肝的病理改变中通过调控细胞凋亡和自噬发挥保护作用。

3.2 临床试验研究 以肥胖人群为研究对象，观察化痰祛湿方药减肥降脂的作用[26]。临床试验结果显示，其可明显减少体脂，有效率为75.0%，痰湿体质症状改善有效率为90.0%，并可降低血脂，改善血中载脂蛋白，减少皮下脂肪厚度。

以痰湿体质未病（未发生PFG受损）和欲病（PFG受损）人群为研究对象，开展化痰祛湿方药前瞻性非随机临床对照试验研究[27]，结果显示，通过调理可防止PFG受损人群进展为2型糖尿病，实现中医的“欲病救萌”，而早期调理未发生PFG受损的痰湿体质，改善机体代谢紊乱状态，可预防PFG受损的发生，可实现“未病先防”。以上临床试验和动物实验均证实，以化痰祛湿为治则的方药可以改善脂质代谢，减少体内痰浊产物聚集，从而纠正痰湿体质偏颇，预防代谢综合征、冠心病等相关疾病发生。

综上，痰湿体质系列研究充分体现了中医“治未病”的特色，成为代谢性慢病防控的重要措施，被国家政府采纳，在全国推广应用。2009年起被纳入《国家基本公共卫生服务规范》，推广至全国30个省、自治区、直辖市及香港特别行政区，仅老年人群应用即达到3.13亿人次（含痰湿体质），实现痰湿体质研究成果在公共卫生中的转化。目前在国家中医药管理局认定的235家“治未病”中心运用，并于2017年被载入国务院《中国防治慢性病中长期规划》，实现痰湿体质研究成果在慢病防控中的转化。