核苷（酸）类似物在妊娠期乙型肝炎患者中的安全性研究进展

张 杨，殷诺雅，杨仁君，梁小星，王维娜，郭 恒，沈 素（.首都医科大学附属北京友谊医院药学部，北京 00050；2.中国科学院生态环境研究中心环境化学与生态毒理学国家重点实验室，北京 00085；3.中国科学院大学资源与环境学院，北京 00049）

慢性乙型肝炎（乙肝）病 毒（hepatitis B virus，HBV）感染是严重危害人类健康的世界性公共卫生问题，中国是慢性HBV感染的高发区。据流行病学调查显示，我国有慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者约2000万例[1]。2014年中国一项流行病学调查显示，育龄女性HBV感染率在6%～8%[2]。妊娠合并CHB易导致原有肝病加重、妊娠并发症及病死率升高；同时还会对围产期HBV的传播及母婴结局产生重大影响[3]。

母婴传播是HBV感染的主要途径之一，主要发生在围产期，大多是在分娩时新生儿接触HBV阳性母亲的血液和体液所致[2]。尽管我国自2010年采用联合免疫策略后已显著降低了HBV母婴传播率，但仍有5%～10% HBsAg阳性母亲所分娩的新生儿发生免疫失败[4]。而新生儿一旦感染HBV，90%以上会发展为慢性HBV感染[2]。研究表明，妊娠女性高病毒载量是HBV母婴传播的高危因素，HBV DNA水平较高（＞106IU·mL-1）母亲的新生儿更易发生母婴传播[5]。在HBV阳性孕妇中，高病毒载量的可达14.8%～54.8%[6]。因此，有必要在妊娠期通过有效、安全的抗病毒治疗来降低高病毒载量母体血清HBV DNA水平，从而降低胎儿感染HBV的风险。

目前，临床使用的抗乙肝病毒药物包括干扰素和核苷（酸）类似 物（nucleoside/nucleotide analogues，NAs）。妊娠期母体特异的免疫状态、药物对胎儿及母体的安全性等问题无疑增加了抗HBV治疗的困难。干扰素包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素，由于抗病毒应答率低（＜20%），且可抑制胎儿生长，因此不推荐在妊娠期使用[7]。目前上市的NAs有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦酯，该类药物具有对HBV抑制率高、使用方便、不良反应少等优点，在临床上应用较广。然而，NAs的大型临床试验均将妊娠期女性排除在外，因此也未被批准在这类人群中使用，目前也缺乏在妊娠女性中开展某种NAs安全性的大规模前瞻性研究。然而慢性HBV感染的育龄期女性在妊娠期可能需要继续使用NAs治疗，使用NAs治疗的女性也可能出现意外怀孕，因此迫切需要了解NAs在妊娠患者中的安全性。为此，本文就NAs在妊娠期乙肝患者中的安全性研究进展进行了归纳和总结，旨为临床治疗和相关研究提供参考。

1 拉米夫定

拉米夫定是第一个被批准用于抗HBV的NAs，美国FDA将其归为妊娠C级药物。最初人们担忧妊娠期使用拉米夫定可能会对胎儿产生不利影响，因为在临床前的动物实验中发现拉米夫定可透过妊娠家兔和大鼠的胎盘[8]。研究[8]表明，大鼠和家兔口服拉米夫定（相当于成人剂量的约130和160倍）后，未观察到致畸性；但家兔暴露剂量与人类相似时，有观察到早期胚胎死亡。

拉米夫定可自由通过人体胎盘，羊水中的药物浓度是母体血药浓度的5倍[9]。这种高浓度拉米夫定暴露对胎儿的影响受到人们的广泛关注。然而，由于拉米夫定在HIV阳性的妊娠女性中广泛应用，尽管有一些不良事件的报道，但均与联合使用其他药物有关，并不能证实为拉米夫定单独的作用[10]，因此，有学者尝试将其用 于妊娠期慢性乙肝患者。2009年，Xu等[11]设计了一项随机对照、双盲、多中心的临床研究，56例治疗组女性自妊娠31周开始至产后4周每日服用拉米夫定100 mg，另有59例女性进行安慰剂对照治疗，结果显示，拉米夫定治疗组未观察到明显不良事件发生。Brown等[12]开展的Meta分析纳入了26项研究，共计3622例妊娠患者，研究结果显示，与未进行抗病毒治疗的对照组比较，拉米夫定治疗组的新生儿先天畸形、早产 和Apgar评分无显著差异。然而，Pan等[13]开展的研究表明，与未用药的对照组比较，妊娠中期、妊娠晚期使用拉米夫定的治疗组虽然在新生儿不良事件、出生体重、身高及Apgar评分方面无显著差异，但160例治疗组女性的新生儿出现了5例先天性缺陷；而89例未用药的对照组女性的新生儿未出现先天性缺陷。目前，鉴于拉米夫定较高的羊水浓度，其在妊娠早期的临床研究非常有限。Tomasiewicz等[14]报道了一例慢性乙肝患者由于意外怀孕在妊娠早期服用了6周的拉米夫定（日剂量为150 mg），其所产新生儿并未出现先天畸形和不良事件。He等[15]回顾性研究了产前筛查新诊断为慢性乙肝的27例女性在妊娠早期使用拉米夫定直至产后28周，结果表明，与未用药的对照组相比，使用拉米夫定治疗组在出生体重和身高、Apgar评分、不良事件及出生缺陷等方面均无显著差异。

拉米夫定在妊娠女性HIV感染和HBV感染中已有广泛应用。根据美国妊娠期抗病毒治疗注册中心（antiretroviral pregnancy registry，APR）报告的数据，妊娠早期暴露于拉米夫定4763例，出生缺陷数145，发生率为3.0%；妊娠中晚期暴露于拉米夫定7 326例，出生缺陷数209，发生率2.9%；目前的数据未发现拉米夫定使用者所产新生儿畸形率增加[16]。由于在普通成人HBV感染治疗中目前仍有一些不良反应出现，拉米夫定在妊娠期尤其是妊娠早期慢性乙肝患者中的安全性尚需更多大样本研究。

2 阿德福韦酯

阿德福韦酯口服后在体内快速转化为阿德福韦发挥作用，美国FDA将其归为妊娠C级药物。动物研究结果表明，大鼠和家兔口服阿德福韦酯（相当于成人剂量的23倍和40倍），未见胚胎毒性和致畸作用[8]。但妊娠大鼠静脉注射阿德福韦酯（相当于成人剂量的38倍），胚胎毒性和胎鼠畸形的发生率增加；而在静脉注射剂量相当于人体暴露量的12倍时，却未见此不良影响[8]。在妊娠小鼠体内腹腔注射阿德福韦后，出现了剂量相关的低出生体重、新生胎鼠死亡和严重的胸腺淋巴组织衰竭[17]。

目前缺乏阿德福韦酯在人类妊娠期使用的对照研究。根据APR报告的数据，妊娠早期、中晚期分别暴露于阿德福韦酯55例和2例，未发现婴儿畸形[16]。由于目前阿德福韦酯在人类妊娠期的安全性数据较为匮乏，因此并不推荐其在妊娠期使用。

3 恩替卡韦

恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，美国FDA将其归为妊娠C级药物。动物研究结果表明，大鼠和家兔口服恩替卡韦（相当于成人剂量的28倍和212倍），未发现胚胎和母体毒性[8]。妊娠期大鼠服用剂量达到母体毒性剂量（超过成人剂量的2500倍）时，胎鼠发育表现为严重的智力迟缓；妊娠期家兔、大鼠的用药量分别相当于成人剂量的883倍、3100倍时，可见胚胎毒性作用[8]。

目前缺乏恩替卡韦在人类妊娠期使用的对照研究数据。在日本，有一例女性在妊娠中期（孕第13周）连续服用恩替卡韦32 d的案例报道，最后所产新生儿并未出现畸形和异常[18]。根据APR报告的数据，妊娠早期暴露于恩替卡韦58例，发现2例婴儿畸形；妊娠中晚期暴露于恩替卡韦2例，未发现婴儿畸形[16]。鉴于目前恩替卡韦在人类妊娠期的安全性数据较少，因此并不推荐其在妊娠期使用。

4 替比夫定

替比夫定属于胸腺嘧啶核苷类似物，美国FDA将其归为妊娠B级药物。以大鼠和家兔为模型进行的临床前研究显示，替比夫定可透过二者的胎盘屏障；在发育毒性研究中，大鼠和家兔分别暴露于 日剂量高达1000 mg·kg-1的替比夫定后，动物胚胎发育并未观察到异常[2]。研究表明，家兔日剂量为1000 mg·kg-1时，流产和早产发生率轻微增加[19]。

Han等[20]开展的一项前瞻性研究中，治疗组135例患者从妊娠第20～32周开始给予替比夫定（日剂量为600 mg），结果显示，与94例不接受药物治疗的对照组相比，替比夫定治疗组在出生体重和身高、Apgar评分、不良事件等方面均无显著差异，且随访也未发现新生儿在发育过程中有异常。Pan等[21]开展的前瞻性研究也取得了类似的结果。2016年一项Pooled分析[22]纳入了18项研究，共计1739例妊娠患者，研究结果显示，替比夫定治疗组的的先天畸形率（3.6/1000）与未接受药物治疗的对照组先天畸形率（3.0/1000）无显著差异。为了降低HBV母婴传播率，我国相关指南[2]推荐替比夫定可作为妊娠中晚期（孕24～28周后）抗HBV感染治疗药物之一。而该药在妊娠早期的临床研究数据相对较少。He等[15]回顾性研究了产前筛查新诊断为慢性乙肝的32例女性在妊娠早期使用替比夫定直至产后28周，结果表明，与未用药的对照组相比，替比夫定治疗组在出生体重和身高、Apgar评分、不良事件及出生缺陷等方面均无显著差异。

根据APR报告的数据，妊娠早期暴露于替比夫定61例，发现2例婴儿畸形；妊娠中晚期暴露于替比夫定11例，未发现婴儿畸形[16]。目前，替比夫定是亚太地区、美国和加拿大等地专业指南推荐的妊娠期可选用的抗HBV感染治疗药物之一[23]。然而，Liu等[24]在研究中观察到86例曾经或妊娠早期服用替比夫定的女性，6.7%出现死胎或流产、1.1%出现异位妊娠；52例新生儿中，先天畸形率为3.8%；虽然该研究存在未设立对照组的缺陷，但其研究结果仍需要引起我们的关注。

5 替诺福韦酯

替诺福韦酯口服后可快速水解为替诺福韦发挥药效，美国FDA将其归为妊娠B级药物[25]。研究显示，替诺福韦可以透过妊娠恒河猴的胎盘屏障；妊娠恒河猴在妊娠第20～150 d期间皮下注射替诺福韦，胚胎发育正常，总体体重、头臀长和胎猴骨孔隙度低于年龄相当的对照组[26]。以恒河猴为模型的动物实验[26]显示，孕期给予高剂量的替诺福韦酯（日剂量30 mg·kg-1）不会影响胚胎在子宫内生长；即使在妊娠早期、妊娠中期给予替诺福韦酯，超声检查结果显示胚胎发育也正常。临床前研究分别给予大鼠和家兔高达人类剂量的14倍和19倍剂量，未见替诺福韦对生育力和胚胎有影响[8]。

替诺福韦可通过被动扩散的方式透过人体的胎盘屏障，脐带血和母亲血浆的药物浓度比为0.6～1.0[27]。Pan等[28]开展的一项随机、双盲研究共纳入200例研究对象，分为替诺福韦酯用药组（孕30～32周至分娩后4周）和未抗病毒治疗组，研究结果提示从孕周、分娩方式、出生体重和身高、Apgar评分、28周婴儿的体重、身高及头围等方面比较新生儿和婴儿的生长发育，两组间无显著差异。Chen等[29]开展的研究纳入了118例研究对象，从孕30～32周开始，56例对照组女性不给予药物治疗，62例试验组女性给予替诺福韦酯（日剂量300 mg）直至产后4周，研究结果显示两组新生儿出生时Apgar评分均正常，均未发现显著的先天出生缺陷；两组在早产率及0、6个月、12个月的生长发育指标、血钙和血肌酐方面均无显著差异。一项Meta分析[12]纳入了4个关于替诺福韦酯的临床研究，结果显示，与未进行抗病毒治疗的对照组比较，替诺福韦酯治疗组的新生儿先天畸形、早产和Apgar评分无显著差异。

根据APR报告的数据，妊娠早期暴露于替诺福韦3229例，发现婴儿出生缺陷75例，发生率为2.3%；妊娠中晚期暴露于替诺福韦1480例，发现婴儿出生缺陷30例，发生率为2.0%；与未暴露者相比，替诺福韦暴露人群的出生缺陷发生率并未增加[16]。鉴于其良好的安全性数据，多国指南均推荐替诺福韦酯可在妊娠晚期服用以降低HBV母婴传播率[23]。然而，也有研究[30]表明妊娠期应用替诺福韦酯，其新生儿会出现骨密度减低，这种骨密度减低是否会影响其身高或增加骨骼疾病的发生率尚无长期随访的资料。

6 展望

女性在抗HBV治疗期间意外妊娠，往往面临着在妊娠期间是继续治疗还是停止治疗的艰难抉择，此时需要综合权衡对母体和胎儿的影响。从母体的角度考虑，需要关注停止治疗对肝病本身预后是否有不利影响；从胎儿的角度考虑，需要关注治疗药物的暴露量对胚胎发育是否有毒性风险。目前尚未批准任何HBV治疗药物用于妊娠期，但替诺福韦酯、替比夫定和拉米夫定在妊娠期乙肝患者中临床使用的研究数据逐年增多。然而，相关研究多为回顾性研究或小样本前瞻性研究，尚无妊娠期使用NAs抗病毒治疗安全性的大样本临床研究；研究时限多集中在妊娠中后期，对妊娠早期使用NAs抗病毒治疗的研究较少。

2003年起，APR以自愿报告的方式开始收集妊娠期抗HBV药物暴露的新生儿先天畸形的信息，信息主要来源于相关的临床研究和回顾性报告，为NAs在妊娠期的使用提供了部分参考信息。但是，该中心的数据也存在一定的局限性：1）收集的信息来源于自愿报告，而且这些信息未经核实，没法追溯和确认出生缺陷的诊断；2）虽然有新产儿出生缺陷的数据，但缺乏母体自然流产的数据；3）长期随访有限，无法获知后期新生儿是否存在发育迟缓等情况。

目前而言，所有NAs在妊娠期使用仍然存在潜在的风险，只是部分药物的安全性研究数据或使用经验相对充分。基于现有数据，替诺福韦酯、替比夫定和拉米夫定是妊娠期相对风险较低的NAs。需要注意的是，虽然已有的研究暂时没有观察到上述药物明显的安全性问题，但考虑到多数研究关注的重点仅仅是药物的致畸性且样本量不大，我们仍需警惕NAs对孕妇及婴儿的其他潜在风险，尤其是长远的影响。因此，妊娠期使用NAs抗病毒治疗的安全性仍需更多长期、大样本、多中心的临床试验来进一步研究。