基于多项临床研究对左主干病变血运重建策略的思考

杨军芬 臧雁翔 李为民

左主干病变（left main coronary artery disease， LMCAD）指冠状动脉造影左主干狭窄程度≥50%的病变。左前降支近端以及左回旋支近端狭窄程度≥70%的病变被视为左主干等同病变［1］。EXCEL研究［2］与NOBLE研究［3］均是选择LMCAD患者作为研究对象的多中心随机对照试验（randomized controlled trial， RCT），而SYNTAX研究［4］、MAIN-COMPARE研究［5］中均有对LMCAD血运重建长期预后的分析，同时上述研究修改了欧美指南对LMCAD治疗的推荐等级，将经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的等级推荐为Ⅰ类，A级证据［6-7］。虽然如此， LMCAD的血运重建治疗策略仍然争议颇多。本文通过对EXCEL研究、NOBLE研究、SYNTAX研究以及MAINCOMPARE研究进行结果解读，分析PCI和冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）对LMCAD预后的影响。

1 EXCEL研究

1.1 研究设计

EXCEL研究［2］是国际、多中心、开放标签的RCT，所选择的均为SYNTAX评分≤32分（中低危）LMCAD患者，共纳入1905例LMCAD患者，其中PCI组948例，CABG组957例。PCI组均采用新一代依维莫司药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES），且在血管内超声（intravenous ultrasound，IVUS）指导下完成PCI。首要终点事件定义为全因死亡、心肌梗死或卒中的联合终点。所有患者均需随访超过2年，平均随访时间需超过3年。

1.2 EXCEL研究3年结果

EXCEL研究3年结果［8］显示：首要终点事件发生率PCI组为15.4%，CABG组为14.7%，差异无统计学意义，达到非劣效性的要求。30 d全因死亡、心肌梗死或卒中的联合终点，PCI组发生率为4.9%，CABG组为7.9%。同时两种LMCAD治疗方式的3年卒中、全因死亡率和心肌梗死发生率比较，差异均无统计学意义。

生活质量分析［9］显示：与基线资料相比，PCI组与CABG组的生活质量均有所提高。术后1个月，PCI组生活质量优于CABG组，PCI组每日或每周心绞痛发作者占5.5%，呼吸困难者占6.1%；CABG组每日或每周心绞痛发作者占10.4%，呼吸困难者占10.4%。上述PCI优势随着时间推移逐渐下降，术后1年和3年两组生活质量比较，差异均无统计学意义。因此，与CABG组相比，LMCAD行PCI在术后1个月（早期）获益比较明显。

对于性别、冠心病类型、LMCAD病变部位等研究［10-12］显示：不同性别LMCAD的血运重建治疗预后比较，差异均无统计学意义，但是女性PCI患者全因死亡率更高（10.8%）；无论是稳定性缺血性冠心病还是急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS），PCI组与CABG组治疗3年首要终点事件比较，差异均无统计学意义；在LMCAD远端分叉病变亚组中，PCI组与CABG组治疗30 d与3年预后比较，差异均无统计学意义，但是在LMCAD开口或体部病变亚组中，PCI组存在早期获益，其30 d首要终点事件低于CABG组，长期预后，差异无统计学意义。无论右冠状动脉（right coronary artery，RCA）是否存在闭塞，两种血运重建治疗方式的3年首要终点事件比较，差异均无统计学意义。其中RCA闭塞的LMCAD患者行PCI 3年首要终点事件发生率最高，为17.2%；RCA通畅的LMCAD患者行CABG 3年首要终点事件发生率最低，为13.9%［13］。

Giustino等［14］分析了EXCEL研究中慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）患者的预后，结果显示，与非CKD患者相比，CKD患者3年首要终点事件发生率更高（20.8%比13.5%），同时CKD患者30 d内急性肾衰竭（acute renal failure，ARF）发生率更高。合并CKD的LMCAD患者中30 d ARF发生率，PCI组为2.3%，CABG组为7.6%。因此，与PCI相比，CABG组术后30 d内ARF的风险更高。

对于LMCAD患者行PCI早期获益还体现在新发心房颤动（房颤）上。Kosmidou等［15］分析显示，EXCEL研究中1812例患者既往无房颤病史，PCI组术后新发房颤发生率为0.1%（1/919），CABG组新发房颤发生率为18.0%（161/893）。同时对CABG组住院期间新发房颤进行多因素回归分析，结果显示，年龄、体重指数是LMCAD患者CABG术后新发房颤的危险因素，而左心室射血分数是保护因素。

1.3 EXCEL研究5年结果

EXCEL研究5年结果［16］显示：PCI组5年首要终点事件发生率为22.0%，CABG组为19.2%，差异无统计学意义（P=0.13）。但是，与CABG组相比，PCI组死亡、卒中、心肌梗死或缺血驱动血运重建的联合终点事件（次要终点事件）增加了39%，其中PCI组全因死亡率为13.0%，缺血驱动的血运重建率为16.9%，上述风险均高于CABG组。

若将研究结果按照随访时间分阶段来看：治疗30 d内，PCI组首要终点事件发生率为4.9%，CABG组为8.0%，PCI组事件风险降低了39%；治疗30 d至1年，PCI组首要终点事件发生率为4.1%，CABG组为3.8%，两种治疗方式比较，差异均无统计学意义；治疗1年至5年，PCI组首要终点事件发生率为15.1%，CABG组为9.7%，PCI组事件风险增加了61%。因此，PCI的早期获益随时间的推移而逐渐减弱，需要更长时间的随访确定治疗方法的晚期安全性。

2 NOBLE研究

2.1 研究设计

NOBLE研究［3］是一项国际、多中心、前瞻性、开放标签的非劣效性研究，纳入的LMCAD患者包括LM开口、体部或分叉病变，而且复杂病变不超过三处。研究对象的入选自2008年12月至2015年1月，整体跨度较大，共纳入1201例LMCAD患者。PCI患者均采用第一代Biolimus 洗脱支架，首要终点事件为主要不良心脑血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE），包括全因死亡、非手术相关的心肌梗死、再次血运重建或卒中。

2.2 NOBLE研究初期结果

NOBLE研究［3］平均随访3.1年，结果显示，PCI组MACCE发生率为28%，CABG组为18%，LMCAD患者PCI术后MACCE风险增加了51%。上述结果的效应主要来自于PCI组非手术相关心肌梗死和再次血运重建的增加。而两种治疗方式的全因死亡率和心原性死亡率比较，差异均无统计学意义。30 d的早期结果分析显示，与PCI组相比，CABG组卒中、因出血造成二次手术的发生率以及住院时间均增加。

2.3 NOBLE研究更新结果

NOBLE研究更新结果［17］显示，PCI组5年MACCE发生率为28%，CABG组为19%，即与CABG相比，行PCI的LMCAD患者5年MACCE风险增加了58%，超过了与CABG组患者相比MACCE风险的非劣效性上限。更新结果与早期结果具有一致性，同时，两组患者全因死亡率比较，差异无统计学意义（9%比9%），因此其CABG组MACCE获益主要来自于非手术相关心肌梗死、再次血运重建的增加。

SYNTAX评分＜23分亚组，PCI组MACCE发生率高于CABG组，而评分≥23分者，两种治疗方式比较的差异无统计学意义。因此，根据NOBLE研究更新结果可以认为，SYNTAX评分＜23分并不是决定PCI和CABG效果的因素。

3 其他LMCAD相关研究

3.1 SYNTAX研究

SYNTAX研究［4］是对比PCI与CABG在复杂冠状动脉疾病（LMCAD和多支病变）中应用效果的随机队列研究和登记研究两大部分的临床试验。Morice等［4］分析了SYNTAX研究中的LMCAD人群，结果显示PCI组5年MACCE发生率为36.9%，CABG组为31.0%，两种治疗方式比较，差异无统计学意义。延长随访时间至10年，PCI组死亡率为26.1%，CABG组为28.2%，差异无统计学意义［18］。

SYNTAX评分≤32分亚组，PCI与CABG的10年MACCE发生率相似（31.3%比32.1%），而对于SYNTAX评分≥33分亚组，PCI组MACCE风险显著高于CABG组（46.5%比29.7%）［18］。因此，对于SYNTAX评分中低危LMCAD患者，PCI是可行且合理的。该结论与EXCEL研究的整体结论具有一致性。

3.2 MAIN-COMPARE研究

MAIN-COMPARE研究［5］分两阶段，第一阶段是进行裸金属支架组和CABG组治疗LMCAD效果的比较，第二阶段是进行DES组和CABG组效果的比较。MAIN-COMPARE研究结果显示，PCI和CABG两种治疗方式的10年全因死亡率比较，差异无统计学意义（22.2% 比 21.4%），同时两组联合终点事件发生率（死亡、Q波型心肌梗死或卒中）比较，差异也无统计学意义，但是PCI组靶血管重建率较CABG组增加了4.07倍。

不同支架类型的亚组分析显示，与CABG组相比，DES组10年复合终点事件增加了46%，靶血管血运重建率增加了5.82倍，但DES组和CABG组的全因死亡率比较，差异无统计学意义（23.4% 比 21.4%）。

3.3 PRECOMBAT研究

PRECOMBAT研究［19］为首个对比无保护LMCAD行PCI与CABG的RCT研究，其PCI组使用Cypher支架。该研究于2004年开始启动，10年随访应答率超过90%。结果显示，PCI组10年MACCE发生率为29.8%，CABG组为24.7%，两组比较，差异无统计学意义（HR1.25，95%CI0.93～1.69），同时两组联合终点事件（死亡、心肌梗死或卒中）发生率和全因死亡率比较，差异均无统计学意义。但是，亚组分析显示，LMCAD合并三支病变患者，PCI组10年首要终点事件较CABG组增加了82%，提示LMCAD高危病变或复杂病变患者，PCI效果不如CABG。

4 小结

从近期研究结果看，在SYNTAX评分中低危的LMCAD患者中行PCI是合理的，早期获益明显，新一代DES长期预后与CABG相似，但是CABG能够降低再次血运重建发生率。EXCEL研究虽然显示PCI与CABG首要终点事件发生率相似，但其5年结果存在争议。同时欧洲心胸外科协会撤回了2018年欧洲指南对LMCAD患者行PCI的推荐。NOBLE研究纳入患者跨度较大，且使用第一代DES，其结果不一定符合目前国内DES应用现状。SYNTAX研究、MAIN-COMPARE研究和PRECOMBAT研究均是对LMCAD患者长期预后的探索，其整体结论倾向于对中低危LMCAD患者可以尝试PCI。对于LMCAD血运重建策略的选择更需要综合患者临床病情和意愿，由经验丰富的介入医师或外科医师进行。