冠状动脉纤维肌性结构不良的研究进展

侯倩 王倩 崔炜

纤维肌性结构不良（fibromuscular dysplasia，FMD）是一种特发的、节段性的、非炎性、非粥样硬化性动脉疾病，1938年由Leadbetter等［1］首次提出。FMD尚无权威的流行病学及病原学研究结果，已有的统计结果显示，FMD具有常染色体显性遗传特性，可有卒中或心血管疾病家族史，好发于中年白人，绝大部分为女性（86.20%）［2］。性激素可能通过促进纤维化在其发病机制中发挥作用［3］。高血压病是该病的危险因素，过半患者合并高血压病，30%有高脂血症，10%有糖尿病史或吸烟史［2］。不过也有研究显示，吸烟与FMD患病率无关［4］。FMD造成动脉管壁的病理变化可发生于管壁各层，绝大部分（80%～90%）发生于中膜，表现为管壁和弹性层任意部分的发育不良和结构紊乱，伴成纤维细胞、平滑肌细胞和结缔组织基质的破坏，并有形成动脉瘤及自发夹层的倾向。1965年，Hill等［5］首先报道2例FMD累及冠状动脉的病例。冠状动脉FMD（coronary fibromuscular dysplasia，CFMD）罕见（3%），但预后极差［6］，因此近年引起医学界关注。

1 临床表现

1.1 心脏表现

CFMD累及冠状动脉主支所致的心肌缺血表现与冠状动脉粥样硬化的表现相似，单凭临床症状很难鉴别。CFMD使受累冠状动脉内膜、中膜纤维组织呈螺旋状或束状（而非正常的环形排列）增生，致使管壁结构薄弱，易出现血管损伤，甚至自发性冠状动脉夹层（spontaneous coronary artery dissection，SCAD）。SCAD是指未经人为干预，发生冠状动脉壁内滋养血管出血或动脉内膜自发撕裂形成的血管夹层，可严重影响冠状动脉血流甚至造成急性闭塞。SCAD是CFMD最常见也是最危险的表现形式，约占急性冠状动脉综合征的4%［7］。因此当患者突然出现急性冠状动脉综合征、急性左心衰竭甚至猝死等表现，而无明显冠心病危险因素，尤其患者为中年女性时，需警惕CFMD。CFMD若仅累及冠状动脉小分支，则通常不易造成大范围心肌梗死，但累及窦房结动脉或房室结动脉则可出现严重心律失常事件，猝死风险极高［8］。

1.2 心脏外表现

FMD通常呈多发性，几乎可以累及任何中小动脉，其中肾动脉（60%～70%）、颈动脉（25%～30%）、椎动脉及髂动脉最常受累［2，6，9］。CFMD常合并冠状动脉外血管异常（extracoronary vascular abnormalities，EVAs）。据统计，45%的CFMD患者有两个或以上的EVAs。Prasad等［9］研究显示，66%的SCAD患者存在EVAs，最常见的是腹部（36%）、骨盆（28%）和颈部（27%）。冠状动脉扭转评分高的SCAD患者更易合并EVAs。与其他血管疾病不同，大多数的SCAD患者没有明显的动脉病变、炎症紊乱或危险因素。CFMD心脏外症状表现多样，且往往不具有特异性，临床表现主要由所涉及的血管决定，甚至有些患者可保持无症状，直至出现血管夹层或动脉瘤［6］。患者通常表现为早期或急性高血压以及血管性高血压，且药物难以控制（肾动脉受累，约67.3%），可伴腹痛（0.6%）、血尿（0.3%），但没有证据表明其能改变左心室的结构或功能［10］。如颅颈动脉受累，可出现短暂性脑缺血发作（3.7%）、头痛（2.1%）、头晕（1.1%）［3］，以及脉冲性耳鸣；髂动脉受累可出现下肢麻木、发凉和间歇性跛行等。查体时受累血管听诊区闻及血管杂音，对诊断FMD具有极大价值。研究发现，4.3%的FMD患者有肾梗死史，2.7%有腹主动脉瘤史，1.6%有肾动脉夹层，0.8%有颈动脉夹层史，0.6%有脑动脉瘤史，还有0.3%有醛固酮增多症史［3］。

2 诊断

2.1 冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）

CAG是研究CFMD及SCAD的一线检查方法，但CFMD相关改变与其他原因所致的冠状动脉病变相似，故很难在CAG中诊断。当造影时出现冠状动脉夹层，若可排除术者操作因素及突然用力、血压骤升等患者因素，则需警惕FMD相关SCAD。冠状动脉的一些其他改变也可提示CFMD［11］，如：冠状动脉扭曲或痉挛、管腔的不规则狭窄或弥漫性光滑狭窄、管腔的节段性扩张或动脉瘤、病变区域和正常区域分界清楚、自发或支架相关的冠状动脉壁内血肿、与动脉粥样硬化无关的血管远端变细、单支冠状动脉中远端的孤立性病变（左前降支最易受累，房室结分支、间隔支亦可见）。诚然以上均为非特异性改变，但若出现在FMD尤其是SCAD患者身上，需考虑CFMD可能。对于CFMD患者，以上改变多同时出现，甚至可出现于同一冠状动脉。冠状动脉扭曲者如存在劳力性胸痛，则CFMD可能性大［12］。另外CAG期间要避免的一个陷阱就是误将血管驻波（血管造影期间出现的伪像，受累血管也呈串珠样改变，由冠状动脉造影导管引起，且与对比剂注射速度有关）判定为CFMD，前者改变更加规则且短暂，给予硝酸甘油后消失，在重复注射对比剂时，可能不会重现［13］。但CAG不能显示血管横断面影像，无法区分管腔狭窄的具体原因，因此为诊断带来许多限制。

2.2 CT血管造影（CT angiography，CTA）与磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）

FMD多见于外周血管，较少发生于冠状动脉，因此对可疑CFMD者，应行大脑到骨盆的CTA筛查［14］。虽然MRA也可准确地识别动脉瘤和夹层，但FMD倾向于（90%）影响动脉的中远端［15］，MRA分辨率不及CTA，往往不足以识别肾或颈动脉远端的FMD，故CTA更被推荐［16］。依据影像学结果，FMD分为单灶性、多灶性两种类型［14］。SCAD相关的EVAs主要表现为多灶性。在多灶性FMD中，纤维组织增生可导致血管管腔狭窄及狭窄后扩张，使受累血管呈现典型的“串珠样”改变。该改变可发生于任何血管，肾和颈动脉多见，易于确定诊断。但CFMD的造影特征不同于EVAs，其很少被观察到明显的“串珠样”改变。单灶性的影像学表现则常无特征性，诊断价值低，易发生漏诊、误诊，发现至少一处EVAs有助于确立CFMD的诊断。若SCAD累及冠状动脉远端及侧支，或直径＜2.5 mm的血管，则CTA亦不能显影，故诊断价值有限，一般不用作怀疑急性SCAD的一线检查，但可作为CAG高风险或禁忌者的备用选择，以及随访过程中病变动态变化的评估。

2.3 血管内超声（intravenous ultrasound，IVUS）

IVUS可有效弥补CAG的不足，穿透性好，可对受累冠状动脉管腔大小及管壁形态学改变进行定性定量分析，发现CFMD早期管壁重构。冠状动脉粥样硬化所致的内膜增生来源于纤维组织和肌肉组织；CFMD内膜增生仅来源于纤维组织［17］。IVUS下，增生平滑肌呈现低回声，胶原组织呈现高回声，借此可区别CFMD与其他原因造成的冠状动脉病变［18-19］。另外IVUS可辨别SCAD内膜片、真假腔等，协助术者定位真腔，并选择支架尺寸及释放压力，确保充分压迫内膜下血肿、闭合血管假腔［20］。支架术后复查IVUS可评估血肿消退后支架的贴壁情况，降低支架移位脱落风险。但IVUS无法识别夹层破口，加之导管直径较大及探头旋转对管壁的损伤，使其使用存在一定局限性。

2.4 光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）

OCT对CFMD有极高的诊断价值。在OCT下，与冠状动脉粥样硬化主要影响内膜及内膜下组织不同，CFMD主要表现为血管壁各层的片状或弥漫性增厚，弹性层的破坏、丢失或复制，扩张冠状动脉的空化，新生血管和巨噬细胞浸润［21］。另外OCT可发现轻度血管狭窄及夹层破裂口，准确判定SCAD假腔血流方向、开口部位、真腔的面积和直径，在冠状动脉溃疡、壁内血肿等方面的检出率高于IVUS。但OCT有使假腔扩展的风险，且其视野有限，血肿范围大时不能完全覆盖。

3 治疗

3.1 保守治疗

由于尚缺乏大规模循证医学证据，故已有的CFMD治疗策略多停留于经验性。对于没有频发心肌缺血表现的患者，应避免经皮或外科干预，保守疗法通常是首选。药物治疗是控制CFMD的基础，对确诊患者建议立即开启药物治疗。另外，SCAD有自愈倾向，且呈明显的时间依赖性，绝大部分（95%）可于30 d后完全恢复［22-23］。可能原因为：SCAD多为临界病变，前向血流基本正常；壁内血肿造成局部压力增大，促使血肿向两端扩展，进而自发缓解阻塞；壁内血肿多可在1个月内自行吸收，显著缓解管腔狭窄。基于这种自愈倾向，保守疗法也是SCAD治疗方案的一线推荐。Saw等［24］的多中心前瞻性研究显示，86.4%患者接受了保守治疗，院内事件发生率低。相比之下，接受血运重建［多为经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）］的患者，30%以上都不成功。

对于CFMD及SCAD已行PCI者，如无出血并发症，需给予经典双联抗血小板治疗至少1年，并长期口服阿司匹林［25］。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药、新型P2Y12抑制药效果更强，但出血风险亦高，故不推荐常规使用［26］。抗血小板聚集治疗在SCAD未行PCI者中的作用尚不明确，应个体化开展。经验表明肝素、溶栓治疗有扩大夹层的潜在风险，故亦不被推荐［26］。因此在急性心肌梗死的早期阶段就需与SCAD鉴别［27］。β阻滞药可以降低心肌耗氧以及局部剪切力，延缓SCAD进展［25］。伴发冠状动脉痉挛时，可选择钙离子通道阻滞药和硝酸酯类药物。合并高血压病时，无论是否归因于肾动脉FMD，均应开启降压治疗，血管紧张素转换酶抑制药可用于左心室功能不全和继发性高血压病患者，此外醛固酮增多症相关FMD可获益更多。合并高脂血症时可加用他汀类药物，但其常规使用仍存在争议，一些研究中甚至提示其可造成损伤［16］。

3.2 有创治疗

鉴于SCAD为自发性，任何外力均易诱发新的夹层；另外壁内血肿的自行吸收可导致支架贴壁不良，增加支架内血栓形成风险［28］。故除考虑SCAD影响冠状动脉左主干或主支冠状动脉近端外，PCI并非 SCAD 的常规处理策略。研究发现，SCAD的PCI手术成功率仅为50%左右［29］。PCI前可行IVUS及OCT，协助判断支架尺寸及放置位置，确保假腔闭合、壁内血肿得到充分压迫。术中应注意：优先选择经股动脉入径＋常规术式，小心操作；支架长度应覆盖血肿两端各5～10 mm，以弥补支架释放后血肿受压扩展的距离；无需球囊预扩张，后扩张时也避免采用过大压力造成支架边缘出现新发夹层、夹层扩展甚至冠状动脉穿孔；若需置入多个支架，按照“远段-近段-中段”的顺序处理，可有效防止壁内血肿延伸［30］；推荐使用生物可吸收支架，可提供临时支撑，同时避免晚期贴壁不良［31］；药物洗脱支架似乎优于裸金属支架，但尚不确定前者是否会延缓病变管壁的愈合［32］；嵌入式球囊及切割球囊可使假腔血液流入真腔，减轻真腔内压力［31，33］。合并难治性心力衰竭者，体外生命支持及体外膜肺氧合技术是可以选择的［34］。术后需定期复查夹层愈合状况及支架的贴壁情况，积极处理支架内血栓形成、支架脱落的情况。对病变严重不宜行PCI术且远端血管条件较好的患者，可行冠状动脉旁路移植术。

4 预后与随访

FMD多发于女性，但男性症状出现早，预后差，罹患夹层或动脉瘤的风险为女性的2倍［6］。对患有FMD的高危患者采取预防措施，如控制血压、控制饮食、增强运动和戒烟，可能有助于延缓疾病进展［3］。CFMD患者的预后尚不清楚。绝大部分接受保守治疗的SCAD患者，在院及30 d生存率都是极高的；接受冠状动脉旁路移植术的患者虽然院内结果良好，但远期因易发生移植血管闭塞及竞争血流，致使桥血管通畅率低，预后不佳［30］。目前尚无法通过影像学技术预估SCAD患者预后，可能是由于早期（1周内）夹层延展，3.5%～10%患者住院期间会出现病情进展，严重的心血管并发症往往发生在30 d内［24］。故SCAD患者需适当延长住院观察时间，必要时行紧急血运重建。CFMD是一种慢性疾病，因此每年至少1次的长期随访评估是必须的，但影像学监测的频率和方式尚无标准，需个体化处理［13］。目前不建议常规复查CAG，除非患者存在劳力性心绞痛或为高危病变，否则建议首选冠状动脉CTA［22］。尽管很难量化，CAG仍具有一定的预测临床预后的意义。平滑狭窄或远端狭窄的临床过程通常较好，在4～6周内复查血管造影就可有显著改善；检出SCAD则提示预后不良。血运重建和保守治疗的SCAD复发率（12.7%～29.0%）相近，因此PCI可能不会阻止SCAD复发［20］。已有的研究显示，合并高血压病者，SCAD复发风险高，β阻滞药可降低复发风险［29］。而合并EVAs与SCAD复发无关。目前，复发的病理生理机制及风险评估、预测因素仍不明确，亟待进一步研究验证。