急性冠状动脉综合征患者非罪犯斑块稳定性的研究进展

蔡恒于波

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是目前导致冠心病患者死亡的首要病因。未来10年内，我国ACS患病及死亡人数仍将快速增长。尽管临床上采取积极的药物及冠状动脉介入等干预治疗策略，但我国城乡居民ACS发病率及死亡率仍呈上升趋势［1］。目前ACS诊断的金标准仍为冠状动脉造影，冠心病常规以冠状动脉造影来判定介入治疗的适应证及评估治疗效果，但造影获取的信息量十分有限，最大的缺陷是无法确定ACS前期病变，即易损斑块的特征性信息。有研究表明，动脉粥样硬化斑块组织成分以及结构特性决定其危险度，且影响冠心病患者预后［2］。既往研究认为，心血管急性事件的发生与冠状动脉狭窄程度密切相关［3］。近年来越来越多的研究证实，冠状动脉血管轻、中度狭窄时发生急性冠状动脉事件的风险与高度狭窄并无明显差别，而易损斑块的破裂及血栓形成才是导致急性冠状动脉事件发生的决定因素［4-5］。因此，冠状动脉造影并不能精准评估ACS罪犯斑块特征、危险程度及预后，亦无法实现易损斑块的早期精准干预和指导制订个体化精准治疗策略。因此，亟需具有足够分辨率和精准度的腔内影像学技术来实现ACS斑块形态学特征的在体评估。

近年来，以光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）和血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）等为代表的腔内影像学技术不断发展与完善，使得研究人员与介入医师对于冠状动脉粥样斑块的识别和评估更加精准。OCT应用光线成像，通过干涉仪记录不同深度生物组织的反射光，应用计算机构建易于识别的图像［6］。OCT技术的出现使得在体研究ACS患者易损斑块形态学特征成为了可能。相较于IVUS，OCT最大的优势是高分辨率，轴向分辨率约10 μm，侧向分辨率约20 μm，高出IVUS约达10倍，因此，OCT能够提供更为精确的冠状动脉解剖结构信息，观察血管内膜侧的细微结构变化［7-9］。

对于ACS患者而言，其冠状动脉罪犯斑块已然发生主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），而非罪犯斑块多为尚未导致MACE的易损斑块。此前相关研究表明，冠状动脉复杂斑块同样出现在非罪犯斑块中，斑块的不稳定性是由冠状动脉血管树多种复杂的进程所致［10］。因此，评估ACS患者非罪犯斑块形态学稳定性对于判断ACS患者再发心血管事件风险及其预后具有极为重要的临床价值。

1 罪犯斑块与非罪犯斑块概述

罪犯斑块为导致心血管事件发生的病变，主要通过心电图表现、超声心动图异常、冠状动脉造影结果和腔内影像学评估来综合确定。两份主要的OCT专家共识中，均明确了动脉粥样硬化斑块为OCT下发现典型的三层结构消失［6，11］。病理学研究发现，ACS罪犯斑块主要有斑块破裂、斑块侵蚀和钙化结节三种类型，这三种病变病理学基础有较大差异［5］。Jia等［12］报道了应用OCT检测ACS患者的罪犯斑块，斑块破裂、斑块侵蚀和钙化结节的发生率分别为43.7%、31%和7.9%，在体详细定义了OCT检测的斑块侵蚀和钙化结节，并建立了ACS罪犯斑块的在体影像学诊断标准，明确指出斑块侵蚀与斑块破裂在临床特征和影像学上均存在显著不同，前者更年轻化，病变狭窄程度更轻，病变中脂质成分更少。对于罪犯斑块的血栓形成，Hu等［13］发表了应用OCT观察ACS中急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者管腔残余血栓的相关研究，发现斑块破裂的血栓负荷更高，以红色血栓为主；斑块侵蚀患者血栓负荷较轻，多以白色血栓为主。

然而，对于非罪犯斑块，目前还没有一个明确的定义标准。OCT测量管腔狭窄度＞50%，定量冠状动脉造影（quantitative coronary angiography，QCA）分析管腔狭窄度为20%～70%，冠状动脉造影视觉估测管腔狭窄度为30%～70%或者除罪犯斑块外冠状动脉树上的任何斑块均是此前研究者定义非罪犯斑块的方法［10，14-16］。近期的相关研究还对非罪犯斑块的病变长度和所处位置进行了详细的定义，该研究将原位非罪犯斑块定义为病变长度＞5 mm并且位于罪犯斑块边缘5 mm之外的斑块，从而避免了将同一罪犯斑块识别为两个斑块而造成混淆［17］。除罪犯斑块外，ACS患者冠状动脉树上常常存在不只一处非罪犯斑块［18-19］。罪犯斑块已然导致MACE的发生，绝大多数在介入手术中进行了处理。而并未导致事件发生的非罪犯斑块，尤其是非罪犯易损斑块则部分未经处理。对于未来可能发生的MACE，有一部分是由于基线时已进行处理的斑块发生了支架内再狭窄、支架内血栓形成等并发症，还有一部分则由未经处理的原位非罪犯斑块进展而来，它们也同样可能带来严重后果，对患者预后产生不良影响。因此，针对罪犯斑块与非罪犯斑块的发生发展机制、二者之间关系的深入研究，对于介入医师指导治疗、判断预后至关重要。

2 非罪犯斑块稳定性与MACE

非罪犯斑块的形态学特征差异是否可以预测将来可能发生MACE的风险？什么样的非罪犯斑块会导致ACS患者的不良预后？Stone等［20］的PROSPECT研究对697例ACS患者在经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）后，行3支血管冠状动脉造影和IVUS，中位随访时间3.4年，得出如下结论：ACS患者随访中MACE发生在罪犯斑块与非罪犯斑块的风险无明显差异；尽管在随访中发生MACE的非罪犯斑块多为轻度狭窄病变，但其多具有薄纤维帽、较大的斑块负荷和较小的管腔面积。因此，凭借腔内影像学技术在体观察斑块形态学特征来评估ACS患者非罪犯斑块将来可能发生MACE的风险是可行的。基于以上研究成果，Amano等［21］应用IVUS研究了患者非罪犯斑块在随访中发生缺血事件的预测因子，对155例连续入选的PCI患者行IVUS检查，中位随访时间1256 d，其中非罪犯斑块发生MACE的患者16例，占11%，发现富脂质斑块（lipid rich plaque，LRP）的存在和血清C反应蛋白升高均是非罪犯斑块发生MACE的独立预测因子。

那么，非罪犯斑块与罪犯斑块相比，斑块稳定性如何？同稳定型心绞痛（stable angina pectoris，SAP）斑块相比又如何呢？Maejima等［22］联合应用OCT和IVUS比较了ACS患者罪犯斑块、非罪犯斑块和SAP斑块的形态学特征：应用OCT发现纤维帽厚度在SAP、ACS非罪犯斑块、ACS罪犯斑块三者中逐渐变薄，薄纤维帽粥样斑块（thin-cap fibroatheroma，TCFA）、血栓和斑块破裂发生率逐渐增高；而应用IVUS则发现ACS非罪犯斑块较SAP斑块拥有更多脂质成分和更少的纤维成分。这表明非罪犯斑块的不稳定性在这三者之间处于居中位置，为较不稳定的斑块。

非罪犯斑块的稳定性与诸多因素有关。近期的相关研究均表明非罪犯斑块稳定与否与对应的罪犯斑块病理类型有关。Tian等［23］比较了ACS患者破裂罪犯斑块，破裂非罪犯斑块和非罪犯TCFA的形态学差异，发现斑块发生破裂是由纤维帽厚度、大的斑块负荷和管腔狭窄共同决定的。基于此，Vergallo等［10］比较了ACS患者破裂与非破裂非罪犯斑块在形态学特征上的差异，发现破裂非罪犯斑块相较于非破裂非罪犯斑块不稳定性显著增加，提示对于存在破裂的非罪犯斑块，需要给予强化治疗。Sugiyama等［24］近期进一步应用OCT比较了ACS患者罪犯斑块为斑块破裂与侵蚀时非罪犯斑块的特征，结果发现，与ACS患者罪犯斑块为斑块破裂相比，罪犯斑块为斑块侵蚀时冠状动脉树上具有更少的非罪犯斑块数量，且非罪犯斑块的不稳定性更低，因为其含有更少的巨噬细胞浸润、微通道及点状钙化这些导致斑块不稳定的微结构。

3 血运重建策略与MACE 发生风险

既然非罪犯斑块相对不稳定，PCI术后的再发临床事件也可能由原位非罪犯斑块的进展而产生，那么在随访中发生的MACE大多由支架内病变产生还是由原位非罪犯斑块进展和演变而来？此前的研究大多聚焦于PCI术后9个月至12个月发生的早期MACE。Cutlip等［25］对1228例支架置入术后患者随访5年，探究支架置入术后发生远期MACE的原因。该研究发现，随访1年内，发生的MACE多为支架内病变；而随访2～5年，则主要由原位非罪犯斑块导致。表明支架置入术患者的远期MACE多由冠状动脉树上支架以外的节段斑块进展而产生。那么，对于ACS患者，尤其是STEMI患者而言，只处理罪犯斑块（culprit-only revascularization，COR）还是进行完全性血运重建（complete revascularization，CR）更为合理？近年来，针对这一问题，很多研究者对既往发表的大量随机对照试验进行了Meta分析。Wang等［26］对8个大型随机对照试验的2060例患者进行了Meta分析，将患者分为CR组和COR组，其中CR组包括即刻完全性血运重建（immediate complete revascularization，ICR）和分阶段完全性血运重建（staged complete revascularization，SCR），随访时间为6～38个月。在整体人群中，CR组相较于COR组可显著降低MACE和再血管化的风险。亚组分析中，与COR组相比，ICR可显著降低MACE、全因死亡和（或）心肌梗死、非致死性心肌梗死和再血管化，而SCR组仅能降低MACE的发生率。因此，荟萃此前的大型随机对照试验，可以推断，对于行PCI的STEMI患者，CR相较于仅开通罪犯血管更为可取。

4 降脂药物干预对非罪犯斑块稳定性的影响

既往研究表明，非罪犯斑块的危险性和进展与诸多因素有关，如年龄、血糖变异性、心外膜脂肪组织含量等［27-28］。那么经药物干预后，非罪犯斑块稳定性会如何变化？Minami等［29］应用OCT亮点算法对30例患者的44个非罪犯斑块进行了降脂治疗的相关研究。该项研究对ACS与SAP患者分别给予阿托伐他汀60 mg与20 mg，分别在基线、随访6个月和12个月时对非罪犯斑块进行OCT和IVUS评估。研究发现，与基线相比，无论应用阿托伐他汀20 mg还是60 mg，随访12个月后患者非罪犯斑块成分均显著减少，尤其是在6～12个月更为明显。而随访6个月时非罪犯斑块成分的减少只在ACS患者中被观察到。可见，应用降脂药物可以显著减少非罪犯斑块的含量，对含有非罪犯斑块的ACS患者预后起到改善作用。

5 展望

由前所述，ACS非罪犯斑块较SAP斑块更不稳定，但较ACS罪犯斑块稳定性强。那些存在TCFA、较多脂质负荷以及狭窄管腔的非罪犯斑块将来发生MACE的风险增加。那么，非罪犯斑块存在的部位是否会对其形态学稳定性产生影响？非罪犯斑块位于不同冠状动脉血管（左前降支、左回旋支、右冠状动脉）、位于靶血管上与否对其稳定性和随访中再发MACE会产生什么影响？对ACS患者非罪犯斑块将来再发MACE的高危节段的预测亟待进一步深入研究。

尽管应用OCT技术评估ACS患者非罪犯斑块形态学特征有显著的优越性，但鉴于其穿透力较其他腔内影像学检测技术存在一定不足，未来还应联合其他腔内影像学技术，如近红外分光光谱仪、近红外荧光、双源OCT等和功能学技术，如微循环阻力指数、冠状动脉血流储备分数等综合评估［30］，以达到取长补短的目的，从而为ACS患者介入治疗、精准诊疗提供更可靠的科学指导。