转甲状腺素蛋白与神经系统疾病的关系研究进展

王凤君 李 伟

1)西安医学院，陕西 西安 710068 2)陕西省人民医院，陕西 西安 710068

转甲状腺素蛋白(transthyretin，TTR)是一种神经保护蛋白，研究表明，TTR与缺血性脑卒中的严重程度及预后、抑郁症、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)及淀粉样变性病有相关性。本文就TTR在中枢神经系统疾病的临床意义及研究进展进行介绍。

1 TTR的相关介绍

TTR是一种分子量为55 kD的四聚体，主要由肝脏产生，半衰期为1.9 d，常用来评估营养状态及疾病预后[1]。因其电泳迁移恰好在活性白蛋白之前，故亦称为前白蛋白(PA)。TTR是由4个相同亚基组成的四聚体蛋白。每个TTR亚基由 8个反向平行的b片组成，称为A至H。四聚体有一个中心通道，其中包含两个结合位点的通道[2]。由于负协同性，生理条件下仅占据一个位点[3]。且TTR是第一个通过X射线晶体结构确定氨基酸序列的蛋白质。BLAKE等最初确定TTR的野生型人的 X射线晶体结构为2.5 A°[2]，随后更正为1.8 A°[4]。1993年，有学者发现人类TTR的X射线晶体结构N端是弯曲的结构，附近包含甲状腺激素结合位点[5]。TTR有多种产生途径，肝脏、脉络丛上皮、内脏卵黄囊内胚层和视网膜色素上皮均可合成[6-10]。与中枢神经系统疾病有关的途径主要有两种：(1)血脑屏障中脉络丛的上皮细胞产生[7]，仅分泌到脑脊液中，未分泌至血液中，参与游离四碘甲状腺原氨酸(T4)从血液进入脑内；(2)肝脏合成并分泌入血[6]，参与甲状腺激素(TH)和视黄醇通过血液分布到全身。TH从甲状腺到靶细胞的运动受血液和脑脊液中的细胞外TH分配蛋白(THDPs)的控制。血液中的THDPs由白蛋白、TTR和甲状腺素结合球蛋白(TBG)组成。大脑中的THDP是由脉络层上皮细胞产生的TTR。THDPs的功能是确保TH在整个组织中的均匀传递，并通过防止亲脂性TH向细胞膜的亲和性分配，使其在血液和脑脊液中保持一定量的TH循环[11]。因此，TTR被认为是中枢神经系统疾病的血清生物标记物。

2 TTR对缺血性脑卒中的关系

血脑屏障和血脑脊液屏障维持适当、稳定、控制良好的环境对中枢神经系统功能至关重要。首先，在脑缺血的过程中，这些界面可能会受损。有学者推测TTR可能在T4从血流转运至CSF中发挥重要作用[12-13]。其次，TTR是一种神经系统保护性蛋白，有研究发现，中枢神经损伤时TTR表达量明显增加，对脑缺血者具有神经保护作用[14]。再者，缺血性脑卒中患者血清的TTR水平与营养状态有关，可以预测患者病情严重程度及预后。近年来，血清TTR与缺血性卒中的关系成为学者们探讨的热点[15]。

WANG等[16]回顾性纳入了40例非心血管和非神经外科手术患者围手术期患者，研究血清TTR是否是缺血性卒中的危险因素，结果提示血清TTR并非非心血管和非神经外科手术患者围手术期缺血性脑卒中的危险因素。MAO等[17]研究发现，入院后血清TTR水平越高的患者，3个月后的临床结局越好。GAO等[18]研究发现，重度卒中患者入院时的TTR水平显著高于最低五分位数(P=0.031)；心源性脑梗死患者血清TTR浓度显著降低，mRS评分显著升高。YE等[19]认为，缺血性卒中急性期早期检测血清TTR水平可帮助识别高危的卒中感染患者。AMBROSIUS等[20]评估了血清TTR对缺血性脑卒中患者功能结局和1 a总病死率的预后价值，发现较低TTR水平患者的1 a病死率显著高于TTR水平高于平均值的患者。ZHANG等[21]研究急性脑梗死濒死患者的病前营养状况时，发现血清TTR更能敏感的检测出急性缺血性脑卒中濒死患者的营养情况，结局为死亡患者的血清TTR也较低。但CRARY等[22]为探讨吞咽困难是否使卒风患者易患营养不足，从而增加病人的并发症及病死率，纳入67例缺血性脑卒中的患者，在入院当天和出院时或入院后7 d，获得血清生化指标的营养(TTR)，吞咽困难和卒中严重程度的临床评价在入院后平均1.4 d完成，根据是否出现吞咽困难分为两个亚组；当以TTR是15 mg/dL为基线，出院时评估2组患者的营养水平(TTR)，未发现差异。PELLICANE等[23]为确定饮食摄入对康复脑卒中住院患者的TTR水平、并发症数量、住院时间和功能独立性评测(FIM)效率的影响，对患者入院和出院时的血清TTR和C反应蛋白(CRP)水平以及每周的蛋白和热量计数进行测量；随访患者的并发症发生数量、住院持续时间和患者FIM效率，结果发现脑卒中患者的并发症发生数量、住院时间和功能结局不受TTR水平的影响。

以上研究表明，血清TTR浓度的改变，能够在一定程度上反映脑卒中患者的疾病严重程度及临床预后。但是，是否改善营养状态的同时可以提升血清TTR水平，目前还存在争议，需进一步的研究与探讨。

3 TTR与抑郁症的关系

TH对于调节大脑生长和发育的尤为重要[24]。TH在发育过程中的不足可导致不可逆的脑损伤，包括神经元连接减少，从而导致精神发育迟缓[25]。在成人中，TH水平降低可导致抑郁症[26]。据推测，TTR水平降低导致TH在整个大脑和CSF中分布水平降低，从而导致TH相关性抑郁[27-28]。WANG等[29]对307例脑卒中患者随访1个月，发现与无卒中后抑郁的患者相比，卒中后抑郁患者的血清TTR显著降低[(24.07±6.84)mg/dL vs (28.43±7.65)mg/dL，P<0.001]，且在调整了混杂的危险因素后，血清TTR是卒中后抑郁的重要预测因子。HATTERER等[27]研究发现，抑郁症患者的CSF中TTR浓度低于对照组[(15.5±5.4)mg/L vs (21.5±2.7)mg/L，P<0.01]。SULLIVAN等[30]发现，重度抑郁症患者CSF中TTR水平较健康患者有所降低[(19.7±1.6)mg/L vs (21.8±2.2)mg/L，P=0.005]。与之前研究不相符，FRYE等[31]在确定血清样品中的蛋白质组图谱是否可用于鉴别和鉴定区分情绪障碍时，对95例抑郁患者采用Discovery MAP多重免疫分析法检测血清TTR，发现血清TTR的升高有助于诊断抑郁症(OR1.07，95%CI0.976～1.19)。KRISTOFER等[32]通过对108例自杀未遂的患者进行CSF中TTR的检测，发现CSF中TTR与自杀行为或有自杀意图无显著相关性。FRYE等[33]发现，抑郁症患者血清TTR(244±48)mg/L，明显低于对照组[(293±52)mg/L，P<0.01]。SCHYLTZ等[34]通过对94例抑郁症患者治疗前后血清TTR对比，发现治疗前血清TTR比治疗后明显降低(tTTR=-7.373，P=0.000)。综合以上研究可得出，抑郁症患者似乎均存在血清TTR或者CSF中TTR水平的下降，但FRYE等[31]研究却认为血清TTR的升高有助于诊断抑郁症，可能是由于检测方法不同引起的差异。

4 TTR与AD的关系

TTR是一种全身性淀粉样蛋白前体，但在大脑中似乎具有抗淀粉样蛋白生成作用。AD和唐氏综合征患者中观察到CSF中TTR水平降低[35]。机制为TTR隔离淀粉样β蛋白，从而阻止淀粉样蛋白形成[36]。有学者曾假设晚发性AD患者β淀粉样纤维形成的风险增加是由于CSF中缺乏足够浓度的TTR来隔离β淀粉样蛋白[37]。AD受试者血浆TTR水平降低原因可能是AD患者脉络丛的形态学改变，表达谱可能发生改变，包括TTR的产生及其转运体进入血液[38]。RIISOEN[39]通过对24例痴呆和AD患者的CSF检测TTR，发现CSF中TTR含量与痴呆程度呈负相关，血清TTR与疾病严重程度无显著相关性。CASTANO等[40]得出的结果与RIISOEN[39]一致，即发现AD患者CSF中TTR降低。SCHULTZ等[41]通过AD、路易体痴呆与健康人的对比，认为CSF中的TTR与痴呆无相关性。TIEN等[42]研究显示，基线时，MCI遗忘型轻度认知障碍(MCI)患者的血清TTR水平高于对照组。在纵向随访中，135例MCI患者(73.4%)至少完成了1次随访。使用TTR作为连续变量时，发现血清TTR水平是MCI向AD转化的独立预测因子(P=0.023，95%CI1.001～1.007)，转换为AD时的TTR水平显著低于基线[(328.6±66.5)μg/mL vs (381.9±77.6)μg/mL，P<0.001]。VELAYUDHAN等[43]发现，AD患者血浆TTR水平低于非痴呆对照组(P=0.004)。RIOX等[44]在小鼠实验中观察到，增加的TTR和碘二氟尼沙(IDIF)脑浓度可能导致更高的肽类隔离能力，进而抑制AD症状。目前，国内外对于TTR与AD的相关研究较少，仍需大规模的前瞻性研究确定其潜在的预测价值。

5 TTR与淀粉样变性病的关系

TTR四聚体在体内外均为稳定蛋白。但在体内可自然形成淀粉样纤维，在体外可被诱导形成淀粉样蛋白[45-46]。淀粉样蛋白有两大类，TTR在人体内可形成这两种类型。其一，家族性淀粉样变性多发性神经病(familial amyloidosis polyneurosis，FAP)是常染色体显性遗传性多发性神经病的一种特殊形式，最初表现为累及周围神经的淀粉样物质全身性沉积，但以后又累及许多内脏器官[47]。人类TTR基因于1985年首次克隆，发现其由四个外显子和三个中间内含子组成[48]。若TTR亚基中127个氨基酸至少有88个点突变就会导致FAP[48-49]，且LOPES等[50]发现TTR-FAP患者和携带者也是心理困扰和精神病理问题的易感人群。其二，老年性系统性淀粉样变性(senile systemic amyloidosisSSA)，是一种年龄依赖性疾病，TTR纤维由野生型蛋白形成。至少65%的70岁以上老年人患有TTR-SSA[51-52]。也有研究[53]发现，淀粉样蛋白在老年人的软骨和韧带中很常见。目前，已有学者利用基因治疗来减缓淀粉样病变患者的神经病变进展，且取得了不错效果[54-56]。可确定的是淀粉样变性病与TTR基因突变有着紧密联系，若能清楚的研究出TTR的基因序列，通过对其基因突变水平修饰，将正常基因代替致病基因，或封阻或剪断致病基因，或修复被损害基因，从而起到有效治疗淀粉样变性病的临床症状控制作用。

6 总结及展望

中枢神经系统疾病一直都存在着诊断困难、价格昂贵等特点。寻求一个既能对疾病的诊断有帮助又能减轻患者经济负担生物标记物是科学家一直努力的方向。TTR是一种典型的“阴性急性期血浆蛋白”，即创伤、手术、感染或营养不良后，肝脏中的TTR基因被下调，血液中的蛋白质水平显著降低。血清TTR更能敏锐的预测疾病的严重程度及预后情况。TTR即PA，作为肝功能中的常规检查，价格便宜，操作简单，如果能预测中枢神经系统方面的疾病，对于经济困难的病人是个不错的选择。结合TTR的来源、结构、作用及临床学者们的深入研究，不仅可以明确TTR与中枢神经系统疾病发展有着密不可分的关系，且血清TTR或者CSF中TTR水平的明显下降几乎可以诊断抑郁症，但在脑卒中的严重程度及预后、AD诊断方面，TTR水平是否完全可以真正作为一个预测因子，还仍然有待进一步开展大样本、多研究中心的临床研究探讨TTR与缺血性脑卒中患者的预后、AD的关系。希望在今后的研究中探讨更多TTR基因来帮助FAP或SSA的患者得到有效治疗。

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