骨修复材料在骨修复中的应用及研究进展

凡亚强，李琳琳，李美华

(1.吉林大学第二医院 口腔科，吉林 长春130041；2.吉林大学中日联谊医院 手术室，吉林 长春130033)

充足的颌骨骨量是进行牙科种植手术的前提条件，然而，由于颌骨外伤，炎症，颌骨肿瘤，骨结核病，颌骨先天性发育畸形等因素导致的颌骨缺损为常规种植手术带来许多不便，骨缺损已成为严重影响人们生活质量的健康问题，而如何经济有效的修复骨缺损区域，解决因骨缺损带来的的治疗障碍也已成为困扰临床医生及科研人员的难题。

目前，临床常用的骨缺损修复手段主要有骨移植，膜引导再生技术，骨组织工程技术等几种方式[1]。而骨修复材料作为骨修复手术中的重要部分，近年来正成为组织工程学及材料科学领域关注和研究的热点。现临床常用的骨修复材料可分为天然骨(自体骨，异体骨)及人工骨替代材料(生物惰性材料，生物活性材料，智能型材料)两大类。现本文将就各种骨修复材料的应用研究进展及其优缺点综述如下。

1 天然骨

1.1 自体骨

自体骨是目前较传统，但最有效的骨修复材料。因其具有良好的骨诱导，骨形成及骨传导作用，所以自体骨移植一直被视为治疗骨缺损的“金标准”。临床上，自体骨可来源于髂骨，颅骨，肋骨及腓骨等，而根据骨块是否带有血管蒂又可分为单纯游离骨和血管化游离骨。由于骨块来源于自身的其他部位，所以不存在生物相容性及免疫排异反应的问题；伴随着3D打印技术的发展及其配套软件的开发，曾经困扰临床医生的骨块塑性困难问题也迎刃而解。个性化的骨块塑性工具及个性化骨移植方案也逐渐应用于临床，较多的临床病例及其预后随访都证实了其良好的临床效果[2]。骨块移植后，单纯游离骨块移植后的愈合方式一般认为是作为成骨支架，发挥骨传导作用—移植骨逐渐被骨缺损周围聚集的破骨细胞所吸收，与此同时，成骨细胞聚集，再生新骨组织逐渐替代被吸收的移植骨区域，即所谓的“爬行替代”学说[3]。然而，虽然自体骨作为最优良的骨修复材料并有着较好的临床治疗效果，但是第二术区的开辟，取骨的过程均可能给患者带来新的痛苦和创伤。另外，对于大面积骨缺损的患者，供区骨来源有限，塑形繁琐，术后可能出现的骨吸收现象等问题都限制着自体骨移植技术的应用范围。

1.2 异体骨

由于自体骨骨源不充足，无法满足临床需要，所以自19世纪末异体骨移植逐渐进入临床。根据供体物种不同，异体骨可分为两类，一类是同种异体骨，多来源于募捐的尸体，需要经过冻干，辐照等特殊处理才能应用于临床。其愈合方式主要依靠骨传导作用，移植骨通过再血管化，新骨形成等过程将宿主骨床与移植骨相连接[4]。Riggenbach[5]等学者利用同种异体骨修复锁骨缺损的确可以达到临床治愈的目标，然而，移植骨块免疫原性的存在使患者术前术后不得不服用免疫抑制药物，这限制了同种异体骨的临床使用及效果。另一类是异种异体骨，其取骨量较广泛，种类丰富，且可以避免自体骨移植二次损伤的问题，所以是临床及科研所关注和研究的重点[6]。目前，临床常用的异种骨主要是牛骨，猪骨等的提取物。其中，口腔颌面外科及种植外科常用的Bio-oss骨粉即是从小牛骨中提取而来[7]。因经过化学提纯法处理，异体骨被彻底去除原有有机物质，免疫原性较低。不仅具有良好的生物相容性，而且能够较好的保持骨缺损区域的新骨形成空间，搭建理想的结构框架，发挥骨传导作用，引导新骨的形成[8]。另外，也有研究[9]将该类型异体骨修复材料与骨生长因子相结合，以制备同时具备骨传导和骨诱导作用的新型复合材料，骨修复能力与愈合时间显著缩短。有学者[10]利用煅烧处理过的牛骨作为支架材料，包被骨髓间充质干细胞修复大块骨缺损，体外研究显示其具有较高的可行性。然而，因制作工艺及技术专利等原因，商用异种骨价格昂贵，部分品牌异种骨临床效果不佳，给患者带来了较大的经济负担及安全隐患。

2 人工骨修复材料

由于天然骨的骨源不足，取骨创伤大，经济花费较高，免疫排异反应问题，手术并发症以及伦理学等方面的原因，学者逐渐设计并开发出了各类人工骨修复材料以满足临床需求。根据材料的性能，目前可以将其大致分为三类，生物惰性材料，生物活性材料和智能型材料。

2.1 生物惰性材料

生物惰性材料是指植入体内后，材料与宿主的相互作用较少，并且对宿主不产生或产生极小的毒性反应，虽不会直接刺激新骨的形成，但可匹配并替换缺损组织，恢复组织功能的一类材料[11]。此类材料最早可追溯至上世纪50年代，Charney[12]等学者利用不锈钢材料及骨水泥，研发出人工骨关节假体并在临床推广。但由于不锈钢材料其本身不能刺激骨的形成，且机械性能差，易磨损，因此开始出现术后植入物松动等并发症。随着材料学的发展，该类材料逐渐被机械强度较高，耐腐蚀的钴铬材料所替代。随着临床病例的增多，学者发现钴铬合金的弹性模量较皮质骨大，二者长时间相互作用会导致合金相邻骨组织的吸收，同样会导致骨替代物的松动及失败[13]。而随着上世纪钛金属被引入生物医学领域后，Branemark教授实验中偶然发现钛金属能够与骨组织直接结合，且二者之间不存在任何软组织，骨结合的概念随即被提出，骨结合能力也逐渐成为评估骨修复材料性能的重要标准，骨替代物的松动等并发症发生率也逐渐降低。自此，弹性模量相对较低，且生物相容性好，骨结合能力优良的钛金属及其复合材料发展并沿用至今[14]。

2.2 生物活性材料

由于生物惰性材料不能刺激骨的生成，本身也不可降解，无法形成新骨以真正达到骨再生修复的目的，所以兼具骨诱导性，骨传导性和可生物降解的新型生物活性骨修复材料应运而生。这类材料植入体内后，不仅可以作为宿主骨再生反应的支架，还可以促进机体产生有利骨修复的生物活性因子，活性细胞等成分。按照材料来源，结构和性能可以将其分为天然材料，人工合成有机材料，无机材料和复合材料等几类。

天然材料以胶原，藻酸盐，壳聚糖，透明质酸等为代表[15]。因这类材料及其代谢产物可作为宿主自身的组成物质，所以具有良好的生物相容性及生物降解性能。目前，主要作为复合材料的支架及涂层成分应用于骨修复领域。Gentile等[16]利用明胶及海藻酸盐为基础材料制备负载TGF-β1的复合材料，并测定其修复软骨缺损的能力，发现其具有修复关节软骨缺损的潜能。我国学者程玮[17]等通过观察脂肪干细胞在不同比例海藻酸钠-胶原支架表面及内部的增殖，分化情况，来探讨适合骨组织工程的材料比例，结果显示当海藻酸钠与胶原为2∶1时，细胞的增殖分化活动最活跃，为该类骨修复材料的研究提供基础。

无机材料以生物活性玻璃，羟基磷灰石，磷酸钙及磷酸三钙等为代表。上世纪60年代，美国学者[18]发明了可与骨形成直接的化学反应的生物活性材料—生物活性玻璃，这也是第一种人工活性生物骨修复材料。该类型材料植入人体后可与宿主组织间发生复杂的化学反应，直接与宿主形成稳固的化学结合，其本身及其降解产物可参与机体的新陈代谢及骨修复再生过程。羟基磷灰石，磷酸钙及磷酸三钙等材料植入机体后，在作为骨再生支架的同时，还可以刺激骨髓基质细胞分泌产生多种骨生长因子，引导间充质细胞的分化，成骨细胞的聚集，黏附及表达，纤维蛋白与钙盐的局部沉积，以达到骨再生的效果[19]。

有机材料以聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳乙醇酸以及他们的共聚物等为代表。该类型材料植入机体后，大多可通过酶解作用，分解成小分子化合物或无毒的水溶性低聚物或单体，并最终转化成水及二氧化碳等无毒物质，具有良好的生物安全性[20]。聚乳酸，聚羟基乙酸曾是美国FDA最早批准的可进入临床的生物降解有机材料，曾作为可吸收缝合线、接骨板用于机体非负重区的骨折内固定,取得了良好的临床效果。然而，也有研究认为其降解过程中的酸性中间产物可能会导致一些刺激反应及迟发性炎症反应，这些缺陷阻碍其成为优良的骨替代材料[21]。

2.3 智能性材料

生物智能性骨修复材料由美国著名学者Hench于本世纪初提出，它是指一类既有生物活性也可以生物降解的智能材料[22]，在骨修复再生的过程中不仅具有骨传导作用，还有骨诱导及骨形成作用。材料内部合适的孔隙率及相互交联的设计，可以为成骨前体细胞的聚集、黏附，新生骨组织的相互连接，新生血管的网状吻合提供良好的条件。同时也为骨组织的再生，细胞的增殖提供与机体细胞外基质类似的三维生长环境，极大提高了材料的骨传导性能[23]。而随着生物3D打印技术的发展，传统制造工艺对该类材料支架内部微细结构控制不严的问题也逐渐解决，材料同时达到高机械强度与高孔隙率逐渐成为可能。杨帆等[24]就利用机体的氧化还原反应来触发负载重组人骨形态发生蛋白的PEG-SH水凝胶的降解，达到了成骨作用与材料降解相互促进的效果。

随着材料科学、组织工程学及再生医学的发展，我们已可通过调节材料的物理性能，化学性能或生物性能使之逐渐满足骨再生各方面的要求。然而，能与机体骨微环境完美适配的骨修复材料仍需要相关学者的不断探索。所以，研发既有骨诱导，骨传导，骨形成作用，又能与机体骨微代谢环境完美匹配的骨修复材料将成为近年来骨修复材料领域新的研究热点。