替格瑞洛单药治疗的理论依据与循证医学证据——从美国心脏病学会 2020 年会公布的3 项研究说起

周金英 王莹 颜红兵

作者单位：100037 北京，国家心血管病学中心 北京协和医学院 中国医学科学院阜外医院冠心病中心（周金英、王莹、颜红兵）；国家心血管病学中心 中国医学科学院阜外医院深圳医院冠心病中心（颜红兵）

2020年3月底在美国心脏病学会2020年会上公布的3项替格瑞洛单药治疗的研究结果显示，在急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome， ACS）接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI）的患者［1］、复杂PCI患者［2］和合并糖尿病PCI患者中［3］，应用替格瑞洛单药治疗获益。毫无疑问，这3项研究为改变目前的临床实践和指南提供了更多的循证医学证据。

1 替格瑞洛单药治疗的依据

1.1 应用双联抗血小板治疗的依据

PCI本身会损伤冠状动脉管壁和产生炎症，导致组织因子和黏附因子释放，血小板活化和凝血酶产生。血小板主要是经过血栓素（thromboxane，TXA2）和腺苷二磷酸（adenosine diphosphate， ADP）两个途径活化。阿司匹林和P2Y12抑制药分别通过抑制TXA2和ADP途径来抑制血小板活化［4-5］。阿司匹林还能抑制环氧化酶的活性和前列腺素的形成，具有抗炎作用［6］。因此，联合应用阿司匹林和氯吡格雷可以抑制PCI术后带来的血小板活化和炎症反应，是目前PCI术后应用最多的双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy， DAPT）组合［4-5］，但不抑制凝血酶的产生。

联合应用阿司匹林和氯吡格雷得到了循证医学证据支持。一项随机研究在12 562例非ST段抬高ACS患者中比较了联合用药组（阿司匹林联合氯吡格雷，6259例）与单用阿司匹林组（6303例）的有效性与安全性［7］。结果显示，联合用药组主要终点事件（心血管死亡、非致命性心肌梗死或卒中）的相对风险降低20%，绝对风险降低2.1%。联合用药组严重出血明显多于单用阿司匹林组（3.7%比2.7%，P=0.001），但发生危及生命的出血发生率（2.1%比1.8%，P=0.13）或出血性卒中与单用阿司匹林组比较，差异无统计学意义。

1.2 长期使用阿司匹林出血风险增加

越来越多的证据显示，临床不加选择地应用阿司匹林并未获益，而出血风险增高［8］。

出血是长期应用阿司匹林最常见、有时可能是严重的并发症。一项应用阿司匹林进行一级预防的66 000例人群的研究显示，使用阿司匹林导致的胃肠道出血发生率较安慰剂组增加约70%（2.5%比1.4%）［9］。另一项荟萃分析显示，接受PCI术后发生胃肠道出血患者的30 d和1年死亡率增加8倍［10］。虽然应用阿司匹林导致的脑出血并不常见，一旦发生，往往会危及生命。即使不发生消化道出血，一旦出现阿司匹林相关的消化道症状，会大大降低患者使用阿司匹林的依从性，从而可能增加血栓形成的风险［11］。

一项大规模的研究显示，长期（＞12个月）联合使用阿司匹林和P2Y12抑制药，出血风险大于获益［12］。据推算，每万例长期联合使用75～162 mg阿司匹林联合氯吡格雷或普拉格雷的患者，每减少141例不良心血管事件的代价是增加171例严重出血。

回顾性分析阜外医院2010年1月至2017年6月接受急诊PCI的5516例急性心肌梗死患者资料显示，258例（4.7%）是晚期或极晚期支架内血栓形成（平均5.6年）导致心肌梗死，其中停用氯吡格雷者186例（72.1%），停用阿司匹林者83例（32.2%）。提示单用阿司匹林可能未能有效预防晚期或极晚期支架内血栓形成。

1.3 替格瑞洛的独特机制和药理学作用

替格瑞洛是一种强效并具有类似腺苷生理作用的可直接作用的活性药物［13］。它经胃肠道吸收后直接作用于P2Y12受体，起到可逆的抗血小板作用。其半衰期为6～12 h，每天2次给药，在30 min左右起效，失效时间较短。从药代动力学来看，与氯吡格雷比较，替格瑞洛的作用起效时间更快，作用更强。替格瑞洛通过抑制平衡核苷蛋白阻止细胞外的腺苷向细胞内转运，增加细胞外腺苷的水平，产生腺苷的生理学效应，有利于抗炎和预防无复流。目前没有证据显示氯吡格雷具有抗炎作用。因此在理论上，替格瑞洛具有抗血小板和抗炎作用，作为单药治疗，有可能替代阿司匹林加氯吡格雷这种组合用药。

单用替格瑞洛对血小板的抑制效果并不劣于阿司匹林联合替格瑞洛［14-15］。一项在健康志愿者进行的观察显示，联合应用300 mg阿司匹林和替格瑞洛（50 mg、每日2次或200 mg、每日2次）对替格瑞洛的药代动力学或ADP诱导的血小板聚集抑制率没有影响［14］。另一项研究将入选TWILIGHT （Ticagrelor With Aspirin or Alone in High-Risk Patients After Coronary Intervention） 研究［15］51例接受PCI的患者，随机分为替格瑞洛单药治疗组和替格瑞洛联合阿司匹林组，两组患者均接受3个月DAPT后随机分组后纳入亚组研究，主要终点是随机分组后随访观察的血栓大小，次要终点是以花生四烯酸、胶原、ADP和凝血酶刺激后的血小板反应性。结果显示，单用替格瑞洛组抗栓能力与替格瑞洛联合阿司匹林组相似，患者体内环氧化酶-1水平增高，但不影响临床有效性。

2 替格瑞洛单药治疗的证据

目前有3种降低PCI术后出血风险的策略，包括缩短DAPT时间、降阶治疗和以替格瑞洛为代表的单药治疗，其中单药治疗可能是一个最重要的发展方向。在过去十年期间，替格瑞洛单药治疗经历了4个阶段。

2.1 确立ACS患者联合应用替格瑞洛和阿司匹林的有效性和安全性

2009年和2010年发表的PLATO（Platelet Inhibition and Patient Outcomes）研究是其标志性研究［16-17］。这项国际、多中心、随机、双盲对照临床试验的主要目的首先是确立替格瑞洛180 mg负荷剂量，继以90 mg、每日2次维持剂量，是否比氯吡格雷300～600 mg负荷剂量，继以75 mg、每日1次维持剂量，在降低心血管死亡、心肌梗死、卒中的复合终点上更为有效，其次评价替格瑞洛的安全性。结果显示，与氯吡格雷比较，替格瑞洛组的主要终点事件发生率相对降低16%（9.8%比11.7%，HR 0.84，P＜0.001），除卒中之外的其他次要终点的发生率显著低于氯吡格雷组，即替格瑞洛每治疗1000例ACS患者12个月，可减少14例死亡，11例心肌梗死， 19例心血管死亡、心肌梗死或卒中。替格瑞洛的主要不良反应为出血，但与氯吡格雷比较，严重出血风险并未增加。

PLATO研究意义在于替格瑞洛可以显著降低ACS患者主要不良心血管事件发生率，改善患者预后。替格瑞洛的优势体现在无需代谢，直接和可逆地结合P2Y12受体，起效时间短、个体间差异小；显著减少主要不良心血管事件，服药早期即可获益，其获益随时间延长而增加；安全性良好，在减少不良心血管事件的同时，不增加严重出血风险。

2.2 非劣效性评估替格瑞洛单药治疗的有效性

2018年发表的GLOBAL LEADERS研究（A Clinical Study Comparing Two Forms of Anti-platelet Therapy After Stent Implantation）［18］是其代表性研究。该研究是一项在置入支架后比较两种形式抗血小板治疗的随机临床研究，即研究组联合应用替格瑞洛和阿司匹林1个月后，单用替格瑞洛23个月；标准治疗组联合应用替格瑞洛（ACS患者）或氯吡格雷（稳定性冠心病患者）和阿司匹林12个月，再长期单用阿司匹林（即目前的标准治疗）。这项国际多中心研究计划以“来者不拒”的形式入选16 000例接受支架置入患者，按1∶1随机分组，所有患者随访2年以上。研究主要终点是有效性，包含全因死亡和非致死性心肌梗死的复合事件；次要终点为安全性，为BARC 3～5级出血事件。结果显示：主要终点在标准治疗组为4.37%，研究组为3.81%（P=0.073）；标准治疗组全因死亡率为3.17%，研究组为2.81%（P=0.182）。次要终点在标准治疗组为2.12%，研究组为2.04%（P=0.770）。研究进行至12个月时的主要终点在标准治疗组为2.47%，研究组为1.95%（P=0.028），标准治疗组主要终点和次要终点事件发生率均稍高，但是两组比较，差异均未达到统计学意义。

该研究以替格瑞洛单药治疗的有效性作为主要终点，其意义在于首次证明短期DAPT后替格瑞洛单药治疗可能是合理的。然而，该研究的不足是在研究设计时所有临床终点均为研究者报告，而不是由独立临床事件委员会来判定，因此可能存在临床终点偏差。

针对GLOBAL LEADERS 研究中由研究者来判定临床终点的问题，2019年3月发表了由独立临床事件委员会裁决结果的该研究亚组研究——GLASSY研究［19］主要结果显示，与标准DAPT比较，1个月联合应用阿司匹林和替格瑞洛30 d后，替格瑞洛单药治疗在降低全因死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中或2年紧急靶血管血运重建上非劣于标准DAPT组，说明1个月后停用阿司匹林不会使患者在1年内面临更高的缺血风险，并且与单用阿司匹林相比，可能降低心肌梗死和支架内血栓形成的发生率，同时不增加严重出血风险。这个亚组研究的结果有力证实了主研究的结论。

2.3 优效性评估替格瑞洛单药治疗的有效性

2019年9月发表的TWILIGHT研究［20］是其标志性研究，评价了接受PCI的高危患者在3个月替格瑞洛联合阿司匹林后单用替格瑞洛的结果。研究设计为对符合入选标准的患者以1∶1双盲方式随机分为两组，分别给予阿司匹林和替格瑞洛治疗3个月，然后给予替格瑞洛单药治疗或继续给予替格瑞洛和阿司匹林治疗12个月。结果显示，主要终点在替格瑞洛单药治疗组和替格瑞洛联合阿司匹林组12个月时BARC定义2级、3级或5级出血发生率为4.0%比7.1%（P＜0.001），全因死亡率加心肌梗死加卒中发生率为3.9%比3.9%（非劣效性P＜0.001），心肌梗死发生率均为2.7%。两组在次要终点，可能的支架内血栓形成为0.4%比0.6%（非劣效性P＜0.05），缺血性卒中为0.5%比0.2%（非劣效性P＜0.05）。

与GLOBAL LEADERS研究设计比较，TWILIGHT研究的最大不同是目标人群（高危人群）明确和应用说服力更强的优效性设计，并且研究中高危人群的标准是在全面参阅了36篇相关重要文献后确定的，更能反映目前的临床实践。

2.4 在特定人群评估替格瑞洛单药治疗的有效性

在TWILIGHT研究发表后5个月内，又先后发表了针对ACS患者［21］、复杂PCI患者［2］和合并糖尿病患者［3］的TWILIGHT亚组研究结果。这3个亚组研究显示：（1）在更高危的ACS患者，阿司匹林联合替格瑞洛治疗3个月后替格瑞洛单药治疗较继续替格瑞洛联合阿司匹林治疗12个月的安全性提高，而有效性相当；（2）在最初完成替格瑞洛联合阿司匹林3个月治疗的复杂PCI患者中，与继续替格瑞洛联合阿司匹林治疗相比，替格瑞洛单药治疗在不增加缺血性事件风险的情况下，出血发生率较低；（3）与替格瑞洛联合阿司匹林相比，替格瑞洛单药治疗在减少临床相关出血风险而不增加缺血事件的效果，在接受或不接受PCI合并糖尿病患者中是一致的。

与TWILIGHT研究［20］设计相似，TICO（Ticagrelor With or Without Aspirin in Acute Coronary Syndrome After PCI）研究［1，22］，是一项优效设计的随机开放试验，目的是评估3个月DAPT后替格瑞洛单药治疗接受PCI（使用超薄可生物降解聚合物西罗莫司洗脱支架）患者的疗效和安全性是否优于12个月DAPT，不同的是目标人群是ACS患者。研究将4583例患者随机分为3个月DAPT后替格瑞洛单药组或标准治疗组。结果显示：主要终点12个月时净临床不良事件（死亡、心肌梗死、支架内血栓形成、卒中、靶血管重建或TIMI定义的严重出血）在替格瑞洛单药组为3.9%，在标准治疗组为5.9%（P=0.01）；次要终点12个月时严重出血在替格瑞洛单药组为1.7% ，在标准治疗组为3.0% （P=0.02），支架内血栓形成在这两个组分别为0.4%和0.3% （P=0.53）。说明在应用新一代支架行PCI的ACS患者中，DAPT后3个月的替格瑞洛单药治疗优于DAPT后12个月的标准治疗，可有效预防净复合缺血和出血事件。

综上所述，替格瑞洛单药治疗在理论上有充分的依据，在实践中获得了大量的循证医学证据。可以预期，在冠心病抗血小板治疗中，替格瑞洛单药治疗一定是一个非常重要的选项，但是不可能“one size fit all”。还需要指出，目前替格瑞洛单药治疗的概念并非真正意义上单药治疗，而是短期DAPT后的单药治疗。