基因分型导向抗血小板治疗的曙光 ——深度解析TAILOR PCI 研究

曾和松 颜红兵 余小平

作者单位：430030 湖北武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科（曾和松）；国家心血管病中心 北京协和医学院 中国医学科学院阜外医院冠心病中心（颜红兵）；国家心血管病中心 中国医学科学院阜外医院深圳医院冠心病中心（颜红兵、余小平）

阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy， DAPT）是接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI）患者术后的标准治疗［1-2］。氯吡格雷仍然是目前使用最广泛的P2Y12抑制药［3］。然而，由于基因变异，大约三分之一的患者对氯吡格雷无或低反应，需要接受新型P2Y12抑制药治疗（例如替格瑞洛或普拉格雷）［4-5］。因此，如何根据基因类型量身定制抗血小板治疗方案一直是临床研究的热点［6-7］。

在刚刚结束的美国心脏病学会2020年会上发表的TAILOR PCI（Tailored Antiplatelet Initiation to Lesson Outcomes Due to Decreased Clopidogrel Response after Percutaneous Coronary Intervention）研究［8］结果显示，与标准治疗比较，根据基因类型选择PCI术后抗血小板治疗并不能减少心血管不良事件。看起来结果似乎令人遗憾，但是深入分析后却看到了基因分型导向抗血小板治疗的曙光。

1 氯吡格雷与遗传因素

影响血小板反应多样性的因素包括临床因素、细胞因素和遗传因素三个方面，其中遗传因素的相关研究最受关注［9-11］。氯吡格雷是一种噻吩 啶类药物，在体外为无活性的前体药物，经肠道吸收后再经肝代谢为活性药物，而后活性产物与血小板表面的P2Y12受体发生不可逆的结合，从而阻断了腺苷二磷酸对腺苷酸环化酶的抑制作用，促进环腺苷酸依赖的舒血管物质磷酸蛋白的磷酸化，进一步抑制了纤维蛋白原与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合及活化，最终抑制了血小板的聚集。其中参与的基因包括ABCB1、CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19和ITGB3等。因此代谢通路上的相关基因发生变异，会影响氯吡格雷的吸收、活化和结合。

基因组学研究显示，多个与氯吡格雷吸收以及P2Y12受体激活或抑制相关的基因中， CYP2C19在氯吡格雷代谢中起着核心作用［12］。根据CYP2C19的不同基因型表现，可分为4种代谢型：（1）超快代谢型，携带CYP2C19等位基因*17的纯合子或杂合子（中国人群频率极低）；（2）快速代谢型（正常代谢型），携带CYP2C19等位基因*1的纯合子；（3）中间代谢型，携带1个CYP2C19功能缺失（loss function，LOF）等位基因和1个野生型基因的杂合子，可表现为CYP2C19*1/*2或*1/*3；（4）慢代谢型，携带2个LOF等位基因，可表现为纯合子如CYP2C19*2/*2或*3/*3，也可表现为突变杂合子如CYP2C19*2/*3（较少）［13］。

2 CYP2C19基因变异与临床结果

两项CYP2C19基因与氯吡格雷代谢的人群研究显示，携带CYP2C19 LOF等位基因（主要是CYP2C19*2）的患者临床预后较差，此类患者体内氯吡格雷活化代谢率下降，不能充分抑制血小板聚集，缺血事件发生率上升［14-15］。然而，两项重要的荟萃分析却得到不同的结论［16-17］。一项主要针对接受PCI的患者（占受试者的91%）的分析显示，9865例接受氯吡格雷的研究参与者（55%急性冠状动脉综合征患者）中，携带1个（HR 1.55，95%CI 1.11～2.17，P=0.01）或2个（HR 1.76，95%CI 1.24～2.50，P=0.002）CYP2C19 LOF等位基因者发生主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events， MACE）风险显著增加，发生支架内血栓形成风险也显著增加［16］。另一项对42 016例患者进行的荟萃分析显示，携带1个或2个CYP2C19 LOF等位基因的携带者发生MACE的风险更高（相对风险为1.18，每1000例中绝对事件风险增加8～12例）［17］；但是当该分析仅限于200项事件的研究，并且仅限于在随机试验中进行基因分析时，CYP2C19基因型与MACE没有显著相关性。

尽管上述研究显示接受氯吡格雷治疗的CYP2C19 LOF患者发生MACE的风险增加，但是这些研究的局限性在于未进行前瞻性基因分型，并且治疗决策并非基于基因分型结果，因此结论容易产生偏差。此外，仅在收集了DNA的亚组患者中进行了药物遗传学分析，而在整个患者队列中均未进行。 因此，由于缺乏前瞻性临床证据表明基于CYP2C19基因型而改变抗血小板治疗获益的前瞻性临床证据，相关指南不建议对接受PCI患者常规进行CYP2C19基因分型［1-2，18］，对于CYP2C19 LOF等位基因携带者，使用替格瑞洛或普拉格雷［19］。

3 基于基因分型抗血小板治疗的循证医学证据

按研究内容来划分，实际上相关领域的研究经历了三个阶段。

（1）第一个阶段以观察性研究为主，旨在初步评估基因分型的可行性。一项对1815例稳定性冠状动脉疾病和急性冠状动脉综合征接受PCI患者进行的观察性研究表明，由临床医师决定是否进行CYP2C19基因分型和选择抗血小板治疗，结果与使用替格瑞洛或普拉格雷治疗的患者比较，CYP2C19 LOF等位基因患者接受氯吡格雷治疗后发生MACE的例数增多［20］。由于缺乏随机性，CYP2C19 LOF等位基因组氯吡格雷治疗的患者中，糖尿病、既往卒中和周围血管疾病患者所占比例较高，并且年龄比CYP2C19 LOF等位基因组其他抗血小板药物治疗的患者要大，这可能会使结果产生偏差。

另一项单中心观察性研究对1193例接受PCI并且高危患者根据CYP2C19检测结果选择DAPT以及LOF等位基因携带者使用替格瑞洛或普拉格雷。主要实施终点包括基因型测试频率和选择替代性DAPT策略。通过比例风险回归分析，比较基因型和DAPT组在12个月内发生主要不良心脑血管事件的风险和临床严重出血事件。结果显示，在真实世界中，实施以CYP2C19基因型指导的DAPT策略可行和可持续，在CYP2C19 LOF等位基因携带者中与使用氯吡格雷相关的主要不良心脑血管事件的高风险提示，使用基因型指导的DAPT策略可以改善临床结果［21］。然而，尽管随后一项专家共识反映了临床专家对这个问题的重视［6］，但是，在获得设计良好的循证医学研究结果之前，这种观察性研究的结果很难改变目前的指南建议，即不建议在接受PCI的患者术前常规检测CYP2C19基因来指导临床实践。

（2）第二个阶段以POPular（Patient Outcome After Primary PCI）Genetics研究［22］为代表，旨在评估基因分型的非劣效性。该研究是在接受PCI的ST段抬高型心肌梗死患者中，比较替格瑞洛或普拉格雷的标准治疗和基因型指导下口服P2Y12抑制药的选择策略。POPular Genetics研究［22］是一个随机、平行和开放标签的研究，将入选患者随机分为基因型指导策略组（1242例）和使用替格瑞洛或普拉格雷的标准治疗组（1246例）。患者平均年龄62岁，女性比例为26%，合并糖尿病比例为12%。在基因型指导组中携带LOF等位基因的患者接受替格瑞洛或普拉格雷治疗，而没有该等位基因的患者则服用氯吡格雷1年，随访时间为12个月。主要研究终点［包括12个月时死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓形成或严重出血（PLATO定义）］在基因型指导组为5.1%，在标准治疗组为5.9%（非劣效性P＜0.001）。12个月时，基因型指导组严重出血或轻微出血（PLATO定义）为9.8%，标准治疗组为12.5%（P=0.04）。次要研究终点（包括12个月时心血管死亡、心肌梗死、卒中或支架内血栓形成）在基因型指导组为2.7%，标准治疗组为3.3%（P＞0.05）；12个月严重出血（PLATO定义）在基因型指导组为2.3%，标准治疗组为2.3%（P＞0.05）；12个月严重出血（BARC 3～5型标准）在基因型指导组为2.5%，标准治疗组为2.3%（P＞0.05）。12个月严重出血（TIMI标准）在基因型指导组为1.2%，标准治疗组为1.3%（P＞0.05）。

POPular Genetics研究提示，在接受直接PCI的ST段抬高型心肌梗死患者中，基因型指导策略与标准治疗相比，优势是减少了严重出血或轻微出血，但是与三个标准定义的严重出血减少无关。POPular Genetics研究是一项非常重要的试验，因为许多国家或地区没有替格瑞洛和普拉格雷，并且价格昂贵。在这些国家或地区，大量患者是在没有检测基因类型情况下使用氯吡格雷，因而有潜在的风险。然而，POPular Genetics研究是一个非劣效性研究，只是将基因分型策略与无基因分型策略进行了比较。

（3）第三个阶段以TAILOR PCI研究［8］为代表，旨在显示基因分型的优越性。TAILOR PCI研究（NCT0174 2117） 是一项随机平行研究，将稳定性冠心病（16%）或急性冠状动脉综合征（86%）并接受PCI的患者随机分为基因型指导策略组（2652例）和标准治疗组（2650例），旨在验证“根据CYP2C19 LOF基因型指导选择PCI术后DAPT将改善预后”的假设。患者平均年龄62岁，女性占23%，合并糖尿病比例为27%。所有患者均接受12个月的DAPT。对基因型指导策略组903例LOF等位基因（*2或*3）受试者与标准治疗组946例LOF等位基因受试者进行了随访12个月的初步分析。在基因型指导策略组中，携带*2或*3等位基因的受试者服用替格瑞洛90 mg、每日2次，否则服用氯吡格雷75 mg、每日1次。在标准治疗组，受试者服用氯吡格雷75 mg、每日1次，并在12个月时进行基因分型，有10%患者接受了比伐芦定治疗，9%接受了血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制药。研究结果显示，基因型指导策略与标准治疗策略相比，12个月时主要结果——心血管死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓形成或复发性缺血（首次事件）差异无统计学意义（HR 0.66，P=0.056）。12个月时TIMI定义的严重出血或轻微出血治疗组之间相似。基因型指导策略组与标准治疗组相比，随访12个月时心血管死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓形成或复发性缺血事件（多发复发事件）明显减少（HR 0.60，P=0.011）。

TAILOR-PCI研究［8］是迄今规模最大的评估使用CYP2C19基因检测来指导治疗策略的研究。虽然其主要终点没有达到在1年内降低50%，但是对主要终点的预先指定的敏感度分析发现，研究期间发生的累积主要终点事件减少了40% （95%CI 0.41～0.89，P=0.011）。尽管这些结果没有达到研究者预测的效果，但是这项研究为基因指导治疗获益提供了支持的证据，即接受基因指导治疗的患者与未接受基因指导治疗的患者相比，不良事件减少了约三分之一。并且事后分析显示，与未接受基因指导治疗的患者相比，接受基因指导治疗的患者在治疗前三个月的不良事件发生率降低了近80%，这说明了基因指导治疗的最大好处可能发生在这一高风险时期。正是这些结果，使得研究人员决定延长这项研究的随访时间到24个月，有可能获得新的信息。

4 小结

CYP2C19的可变性会影响血浆氯吡格雷代谢物的浓度，影响血小板反应性和临床结果。CYP2C19 LOF基因型导致活性氯吡格雷代谢产物水平显著降低，这与不良临床结果相关。药物基因组学在指导接受PCI的患者中使用氯吡格雷或其他抗血小板治疗方面的作用和临床效力仍然是介入心脏病学中最重要的未解决问题之一，其主要原因是支架设计、新型抗血小板药物的快速变化以及治疗方面的其他变化，根据基因类型量身定制抗血小板治疗面临着许多复杂的情况。虽然期盼已久旨在专门解决该问题的TAILOR-PCI研究并没有获得预期的结果，但是全面深入分析却显示了该研究的良好前景。