偏头痛与脑白质病变的研究进展

罗瑞琦 张燕平

河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000

偏头痛是一种临床常见的原发性神经血管性疾病，常常表现为反复发作的一侧或双颞侧的搏动性头痛，典型发作的偏头痛还伴有恶心、呕吐和视觉先兆等，严重影响了患者日常活动，世界卫生组织将严重偏头痛定为最致残的慢性疾病之一，因此对于偏头痛的发病机制的研究显得日益重要。脑白质损伤在颅脑高场强MRI上表现为白质的异常信号，主要表现为额叶、颞叶和脑室周围白质散在多发的斑点状异常信号，多呈圆形或椭圆形，一般认为其发生与老龄、高血压、糖尿病等脑血管危险因素有关。但目前越来越多的研究证据表明偏头痛也和脑白质病变之间存在着联系，本文通过综合大量偏头痛脑白质病变方面的文献，探讨偏头痛和脑白质病变的关系。

1 偏头痛的概述

偏头痛是神经内科一种常见的疾病，也是最具致残性的神经系统疾病之一，其发病率为15%～25%，临床主要特征为长时间反复发作的波动性头痛，是由于患者血管舒缩功能不稳，引起脑与植物神经系统功能出现暂时性障碍的头痛[1-2]，病程过长者甚至出现神经功能、认知功能的不可逆损伤[3-4]。男性的患病率为4.0%～9.5%，而女性患病率为11.2%～25.0%[5]。其中有先兆症状患者较无先兆的患者临床症状更加明显[6]。偏头痛也是最广为人知的原发性头痛疾病，影响了近10%的人口[7]，世界卫生组织将严重偏头痛定为最致残的慢性疾病之一[8-11]，对人们的日常表现很重要的一些认知功能，如处理速度、注意力、记忆、语言技能和执行功能，都受到了偏头痛的严重负面影响。鉴于偏头痛对人们生活的严重影响，对偏头痛防治和研究越来越显得至关重要。

2 偏头痛与脑白质病变的联系

2.1偏头痛与脑白质病变的影像学联系对多数偏头痛患者的生化和影像学检查表明，其结果并无明显异常。近年来随着高场强MRI应用，却发现较多偏头痛患者都存在一定程度的脑白质病变。但偏头痛和脑白质病变之间的关系极其复杂[3]，二者均可导致头痛、脑血流供应不足和一系列神经系统症状等临床表现。若能找出二者之间病理联系，将对临床中偏头痛的早期防治具有重要意义。在早年MRI技术尚未普及，国内学者对612例各种类型的头痛患者进行了脑电图检查，发现所有头痛的患者中，癫痫性头痛与偏头痛患者的非特异性异常脑电图出现率较高[12]。现今随着MRI技术的普及，越来越多的研究人员更加看重偏头痛患者的MRI检查结果，在对13篇关于偏头痛患者磁共振检查脑白质病变文献的总结中，共计有偏头痛患者1 129例，其中脑白质异常476例；而在对照组849例中脑白质异常者仅有218例[13]。最新研究[14]中在对51例偏头痛患者和32例健康志愿者进行静息态功能磁共振成像(fMRI)、高分辨率T1和60幅定向DTI成像中，对于有无先兆的偏头痛患者，伴先兆偏头痛患者的功能性结缔组织和脑水肿增加更明显，分级的各向异性和弥散性与先兆患者额叶白质网络的表达有很强的相关性。偏头痛尤其是先兆性偏头痛，与脑白质的病变具有非常密切的联系。

2.2偏头痛与脑白质病变的症状联系偏头痛脑白质病变的病因尚不明确，多数专家认为其可能和多种因素有关，但目前认为偏头痛脑白质病变和以下几个因素有关：(1)遗传因素：临床研究表明偏头痛是具有一定家族聚集性的，约有超过60%的偏头痛患者有家族偏头痛病史，其亲属出现偏头痛的概率也较普通人高出3倍以上，如作为影响疼痛的重要遗传因素之一的COMT基因已被证实和偏头痛的发生和发展有一定的影响。目前，人脑连接组结合基因分析的研究已发现，不同基因型会导致大脑结构和功能网络的差异[15]。(2)精神因素：临床研究表明，部分偏头痛患者包括精神紧张、过度劳累、情绪波动、睡眠障碍、噪声和声光刺激等精神因素，这些因素也可导致头痛加重。调查研究[16]显示，在南方地区一些门诊统计了偏头痛合并抑郁症或者焦虑症患者约占该地区所有就诊偏头痛患者的18%；这些患者中，为女性、初次发病年龄较轻、就诊较晚、病程持续时间较长或长年服用各种抗抑郁焦虑药物或止痛药的患者，其病情相对较重，收入低于平均收入者、单亲家庭或离异者、头痛越频繁且程度越重者，其抑郁焦虑障碍的发病率也性对较高。且有慢性偏头痛病史的患者相比与其他类型的偏头痛患者抑郁焦虑障碍发生率明显升高[16]；某些先天性疾病：临床调查表明部分偏头痛脑白质病变患者有心脑血管方面的先天性疾病病史，如卵圆孔未闭、先天性脑血管狭窄等，这些因素均可能造成或加重患者脑白质病变偏头痛。卵圆孔未闭是目前已被证实的[17]，和偏头痛的发生尤其是先兆性偏头痛的发生关系非常密切的先天性疾病，但该病与偏头痛发生发展的具体机制尚不明确，其是否会增加偏头痛脑白质的病变在未来仍然需要做进一步的研究。卵圆孔未闭的治疗方法之一是卵圆孔未闭封堵术，现已被证实可明显降低偏头痛合并卵圆孔未闭患者的发病频率和程度。偏头痛是多种因素导致的复杂的疾病。

3 偏头痛与脑白质病变的机制

3.1各种类型偏头痛的白质病变现有文献中发现偏头痛亚型中白质高强度的患病率存在多重差异。现一些研究报告认为有先兆偏头痛患者的白质高信号发生率高于无先兆偏头痛患者，但也有一些研究报告有先兆偏头痛患者的白质高信号发生率和先兆偏头痛患者脑白质高信号发生率并不存在明显差异。本文通过总结大量文献认为先兆性偏头痛患者较无先兆性偏头痛患者症状确实更加明显，与无先兆偏头痛相比[18-26]，有先兆偏头痛的患者出现了严重的白质疾病，较大或汇合的白质高强度与脑血管疾病和认知能力下降有关。有研究认为[27-29]，偏头痛的疼痛可能是由位于中脑导水管周围灰质、背外侧脑桥、丘脑或脑岛附近中央起搏器引起的。与偏头痛患者相比，散发性偏瘫偏头痛患者的顶叶白质高强度发生率明显高于偏头痛患者，且更易于发生更大的白质病变。白质高强度的独特特征可能有助于理解散发性偏瘫偏头痛的发病机制。

3.2偏头痛脑白质病变的血管机制偏头痛患者发生脑白质病变的确切机制目前还尚不明确，很多研究中在对血管危险因素和疾病(吸烟、血压、血清胆固醇、高血压史、糖尿病史和血管疾病史)的调整并无影响到研究结果。因此，研究发现这些常见的心血管危险因素不太可能促成这种关联。偏头痛被认为是一种全身性血管疾病，其特征是(慢性的，可能是轻微的)促炎症、促凝血或其他血管病变状态[30]。随着磁共振成像检测技术的提高，人们发现部分偏头痛患者的头颅磁共振影像显示：皮质下脑白质改变有小圆点状、多灶性、两侧对称性和枕叶病灶全部为对称性[17]等的特征。但白质高强度发展的机制和根本原因目前尚不清楚，内皮功能障碍一些研究中被认为在血管受累中起到了关键作用[31-32]。

3.3偏头痛脑白质病变的免疫机制有研究表明血流动力学改变和免疫机制的激活可导致偏头痛患者的内皮功能障碍和影响血管壁结构，并可能导致动脉粥样硬化。反复发作可导致白质高强度的增加，引发偏头痛的先兆症状，提高偏头痛发作的频率[33-34]。患者自身疾病反复发展或偏头痛状态持续，进而降低颅脑注压水平，导致血管支配区域缺血等[35]，很多伤害性刺激亦可引起偏头痛的反复发作，通过多种机制致使血管发生无菌性炎症，最终影响到深部小血管和白质终末小动脉等这些脆弱部分的血供，进而导致了小血管病变和局部白质损伤；凝血系统激活或血管内皮的细胞功能发生紊乱，可使患者血管发生收缩，进而引起静脉系统栓塞或形成血栓[1]，内皮剪切应力与脑白质病变患病率的关系可能有助于更好地理解偏头痛患者脑白质病变患病率风险增加的病理生理机制。切应力可能在毛细血管水平上诱导内皮细胞的变化，从而直接改变神经元和星形细胞的功能[36-38]；GAZERANI等[39]研究认为变态反应参与了偏头痛的病理生理过程IgE和组胺起一定免疫介导作用。但在INTISO等[40]的对照研究中发现抗心磷脂抗体和偏头痛的发生并不具有相关性。更有研究发现克隆氏病(一种免疫相关性疾病)，在此病中有超过70%的病人具有脑白质T2高信号，却与偏头痛无相关性[41]。免疫机制是否参与偏头痛脑白质病变仍需进一步的研究。

4 偏头痛目前的治疗措施

对于偏头痛的治疗，可分为发作期和缓解期，发作期的治疗首选具有镇痛作用的非甾体类抗炎药和阿片类药物等非特异性止痛药，如布洛芬或哌替啶等；缓解期的治疗最常使用的就是肾上腺素受体阻滞剂，如普萘洛尔、美托洛尔，还有一些抗癫痫药物以及抗抑郁的药物都可使用，并给予一些必要的对症处理，如偏头痛若是伴有明显恶心呕吐时，可以适当配合使用一些止呕止吐的药物。在中医治疗偏头痛方面，已有研究证实川芎茶调散治疗偏头痛的效果十分显著，且中西医结合的治疗效果相比单纯的西医治疗要更胜一筹，在目前的临床中，中西医结合的治疗也无不良反应的对比分析。一些中药配方如丹参、天麻等，对改善血液循环具有重要作用，因此对血液循环障碍导致的偏头痛效果显著。中医的针灸和推拿对偏头痛的治疗都有一定疗效，尤其是头部和颈部的穴位，在偏头痛发作之初，效果尤为显著。综上所述，在临床上治疗患者偏头痛症状时，采用中医内科进行分析治疗或中西医结合治疗，能够取得很好的疗效，极大地提高患者的生活质量，得到患者较高的满意率，通过中医内科和中西医结合治疗偏头痛值得在临床上推广。

5 展望

总结大量文献认为偏头痛与遗传因素、精神因素及多种先天性疾病都有关。是一种多基因、多因素复杂的脑血管疾病。本次研究通过综合大量偏头痛患者，发现在无其他一些影响脑白质结构病变或者心脑血管疾病的前提下，偏头痛患者发生脑白质损害的概率相比于正常人群较高。因此，偏头痛的发生发展和脑白质的病变是有一定联系，当然这一结论尚且还需要进一步的研究。对于预防偏头痛的发作是否能否减少脑白质损伤这一问题，从现今的研究成果来看还不得而知。在偏头痛脑白质损害的治疗方面，研究显示，中西医结合治疗偏头痛效果或许会更好，但这一结论仍需更多的临床观察。