亚临床甲减与心血管相关疾病研究进展
2020-01-09刘东方
王 璇 刘东方
(重庆医科大学附属第二医院内分泌代谢病科 重庆 400000)
亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism,SCH)简称亚临床甲减,是指仅有血清促甲状腺素(TSH)水平升高,而游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)等水平正常的一种内分泌代谢性疾病。亚临床甲减的患病率因性别、碘营养状况、年龄等因素而各不相同。在我国实行食盐加碘后,Shan等[1]调查了华东和华中10个城市的15008名成年人的碘营养状况及甲状腺疾病流行病学,研究显示调查人群亚临床甲减患病率为16.7%。心血管系统是甲状腺激素作用的主要靶器官之一。许多研究表明亚临床甲减与心血管疾病有关,包括高血压、冠心病、心力衰竭、脂质代谢异常、胰岛素抵抗等[2][3][4],本文将进一步阐述亚临床甲减与心血管疾病相关研究进展。
一、病因
自身免疫性甲状腺炎是亚临床甲减的首要病因,如桥本甲状腺炎、特发性甲状腺炎等,但在部分病例中未检测到甲状腺过氧化物酶和/或甲状腺球蛋白抗体。在这类患者中,甲状腺超声检查可以提供甲状腺损伤的早期证据。TSH水平明显升高和抗甲状腺抗体水平升高的个体,尤其是女性,更容易进展为临床甲减[5]。甲状腺切除术、放射性碘治疗或颈部外部放射治疗、碘摄入过量也是导致甲状腺功能减退的病因。许多药物(含碘化合物、胺碘酮、酪氨酸激酶抑制剂、干扰素、碳酸锂)可引起短暂或永久性甲状腺功能减退。
(一)亚临床甲减与冠心病
目前已经有许多关于亚临床甲减与冠心病相关研究报道,但是目前一些数据相互矛盾。Cappola等[6]人的一项大型前瞻性研究表明没有明确证据显示亚临床甲减与冠心病等心血管疾病有关,这与Rodondi等[7]前瞻性研究结果一致。而Walsh等[8]的研究表明亚临床甲减患者冠心病患病率明显高于正常甲状腺功能受试者,在调整心血管风险因素后,亚临床甲减患者冠心病患病率仍显著升高,这表明亚临床甲减可能是冠心病的独立危险因素。一项对11项前瞻性队列研究中55287参与者进行个体病例数据的荟萃分析显示,当按TSH升高程度分层时,冠心病风险随血清TSH浓度增加而增加,特别是当TSH≥10mIU/L时,冠心病事件风险及冠心病死亡均显著增加[2]。亚临床甲减患者冠心病风险并不因TPOAb状态而不同[9]。
对接受PCI术的936名进行为期3.1年的随访,其中100名患者被诊断为亚临床甲减。与正常甲状腺组相比,亚临床甲减组重复血管重建、心源性死亡和复合事件发生得更频繁[10]。但目前尚无随机对照试验来阐明甲状腺激素治疗是否能改善亚临床甲减患者PCI术后的临床结局。
(二)亚临床甲减与心力衰竭
心肌对循环甲状腺激素水平非常敏感,甲状腺激素状态的改变可导致心力衰竭,心力衰竭本身可改变甲状腺激素状态。亚临床甲减和低T3综合征是心力衰竭中最常见的甲状腺激素变化[11]。Gencer等[12]的一项基于个体参与者数据的荟萃分析表明,随着TSH水平升高或降低,心力衰竭的风险都会增加,尤其是当TSH水平≥10.0mIU/L或TSH<0.10mIU/L时。Chen等[13]报道了一项关于心力衰竭患者TSH水平与预后之间关系的前瞻性研究。他们对5599名确诊为心力衰竭的患者进行了随访,中位随访期略超过14个月。结果显示,高TSH水平和低TSH水平都与死亡率增加有关,TSH>10mIU/L的受试者死亡率增加了两倍以上。Hayashi等[14]研究表明亚临床甲减是急性心力衰竭患者不良预后的独立预测因素。
(三)亚临床甲减与脂代谢异常
亚临床甲减与血脂之间的关系仍存在争议。在美国第三次国家健康与营养调查(National Health and Nutrition Examination Survey III, NHANES III)数据库的8586名40岁以上的成年人中,调整年龄、种族、性别和降脂药物等影响因素后,亚临床甲减与总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)或HDL-C的变化无关[15]。与之相反的是科罗拉多州的一项涉及25862人的甲状腺疾病调查研究显示, 亚临床甲减患者TC、TG和LDL-C明显高于正常甲状腺受试者[16]。具有小而致密的低密度脂蛋白颗粒的致动脉粥样硬化脂质模式与较高的TSH(>10mIU/l)相关[17],因此表明TSH水平升高与血脂异常相关。甲状腺激素的细微变化对血浆VLDL-TG浓度有显著的影响,在亚临床甲减组中发现血浆VLDL-TG浓度高于甲状腺功能正常者和甲状腺功能亢进者,这是由于肝脏分泌大量富含TG的VLDL颗粒[18]。这有助于解释与亚临床甲状腺功能障碍相关的TG的变化。另一种探索TG代谢的方法是通过检测餐后高脂血症,它是动脉粥样硬化发生的预测因子。Arikan等[19]也比较了甲状腺正常、临床甲减和亚临床甲减患者,发现甲状腺功能减退患者餐后8小时TG水平高于对照组。年龄是高脂血症的既定危险因素,在中国开展的REACTION研究表明,在调整常见混杂因素和甲状腺激素后,随着TSH升高,TC及LDL-C水平相应升高。在60-69岁的中老年受试者中,与年轻受试者相比,轻度(TSH<10mIU/L)和显著(TSH>10mIU/L)SCH分别增加了TC约1.03倍和1.36倍,LDL-C约增加了1.19倍和1.65倍,在中度老年受试者中,TSH对总胆固醇和LDL-C水平的影响强于年轻受试者,这表明促甲状腺激素可能会加重与年龄相关的血脂异常患病率的增加[20]。
(四)亚临床甲减与心律失常
既往许多研究已经阐明甲状腺功能亢进与房颤相关,鹿特丹研究表明处于正常范围的上限的甲状腺功能与房颤风险的增加有关[21]。甲状腺功能减退与许多心血管危险因素及心血管疾病相关,这些因素可能是导致房颤发生的原因。而弗雷明翰心脏研究表明,甲状腺功能减退与10年房颤发病率没有显著的相关性[22]。Baumgartner等[23]对11项前瞻性队列研究进行了系统回顾,表明亚临床甲减的受试者中,基线时的TSH与房颤发生率没有显著相关性。
Bakiner等[24]在他们的亚临床甲减病例中检测到延长的QTc间期,并且TSH水平与QTc呈正相关。丹麦学者对甲状腺功能异常患者的心电图改变进行了研究,结果表明在亚临床患者中p波持续时间更长,PR间隔更长,电压较低,但随着年龄的增长,低电压的存在并不明显[25]。
(五)亚临床甲减与血压
临床甲状腺功能障碍与血压的相关性已被证实。一般情况下,临床甲状腺功能减退可导致舒张压升高。既往有学者探讨了TSH与血压之间的关系。一项为期11年的前瞻性队列研究得出结论,在参考范围(0.45-4.5mIU/L)内,高TSH水平可能与未来轻度升高的血压水平有关[26]。另一项为期5年的前瞻性研究,在调整基线时的年龄、性别、吸烟状况、体重指数和胰岛素抵抗指数后,多元线性回归分析发现基线时的血清TSH和随访时的血压水平之间没有关系[27]。Cai等[28]进行了一项荟萃分析,得出亚临床甲减与收缩压和舒张压升高有关。然而,该研究只包括7个横断面研究,并且没有考虑年龄的影响。Ye等[29]一项荟萃分析结果显示,年龄是导致亚临床甲减与正常甲状腺组之间血压差异的主要原因。有学者发现性别可能是另一个影响因素。Duan等[30]一项横断面研究仅在女性中观察到亚临床甲减的收缩压、舒张压和脉压明显高于正常甲状腺组。但是,Chen等[31]在学龄男性受试者观察到这种联系。然而也有研究发现在青少年和儿童中也没有发现性别差异[32]。Zhang等进行了这个主题的最大的观察性研究,该研究共涉及13380名参与者,表明亚临床甲状腺功能减退的女性比男性更容易发生高血压。
(六)亚临床甲减与长期临床结局
既往有研究表明处于正常值高限的TSH与全因、心血管疾病和癌症死亡率的增加相关。台湾一项研究表明,与正常甲状腺受试者相比,亚临床甲减患者的BMI更高,高脂血症、糖尿病和高血压的发生率更高。此外,在调整上述混杂因素后,亚临床甲减与全因和心血管疾病死亡率的增加风险独立相关。TSH升高的急性心肌梗死患者的临床预后更差,TSH升高是急性心肌梗死患者全因死亡率的预测因素。一项包括458名特发性扩张型心肌病和心力衰竭患者的队列研究表明,在这些患者中,甲状腺功能障碍和死亡风险增加之间存在明确的联系,甲状腺功能减退是致死率的最强预测因子(HR 4.189;95%CI,2.118-8.283),其次是低T3综合征(HR 3.147;95%CI,1.558-6.355)和亚临床甲减(HR 2.869;95%CI,1.817-4.532)。在Rodondi等人以前的荟萃分析中,亚临床甲减会增加患者全因死亡率,但是并没有发现既往存在心血管疾病的参与者有更高的风险[2]。然而,一些较新的研究表明,亚临床甲减合并心血管疾病或潜在心血管疾病风险高的群体发生心血管疾病事件和全因死亡率的风险高。一项对来自35个队列研究的555530名参与者的大型荟萃分析显示,与正常甲状腺状态相比,亚临床甲减与心血管疾病事件和全因死亡率增加20%相关,而在心血管疾病高风险组中该风险大于60%。
(七)亚临床甲减与其他心血管指标
动脉僵硬度在患有亚临床甲状腺功能减退症(伴或不伴自身免疫性甲状腺炎)的患者中也会增加,在LT4治疗后会降低。另一个评估动脉硬化的参数和冠心病存在的预测因子是臂踝脉搏波速度(baPWV),在亚临床甲减患者中有baPWV明显升高的报道。目前有文献报道了亚临床甲减导致心包积液的病例,但是,这种情况很少见,并且这些患者心包积液的确切机制尚不完全清楚。
三、治疗与展望
TRUST试验将737名65岁及以上患有亚临床甲减参与者随机分为LT4组和安慰剂组。LT4对治疗12个月后的甲状腺功能减退症状和疲劳评分的主要结果没有影响,对生活质量、握力、认知功能、血压、体重、体重指数、腰围、CIMT或颈动脉斑块厚度等次要结果也没有影响。但是也有研究显示,LT4治疗可以使亚临床甲减患者血清TC和LDL-C水平显著降低。一般来说,治疗或不治疗老年亚临床甲减患者的决定不应依赖于临床症状,必须考虑过度治疗的风险。根据最近的欧洲甲状腺协会(ETA)指南,对患有亚临床甲减的老年患者进行治疗应该是个体化的,并且基于TSH升高的程度、患者的年龄和预期寿命、潜在的相关风险因素和伴随疾病情况共同决定。甲状腺功能障碍在糖尿病患者中很普遍。虽然目前还没有评估LT4治疗轻度TSH升高患者的潜在益处的前瞻性研究,但有研究表明LT4治疗可以改善胰岛素抵抗和血脂异常。另一方面,肥胖与血清TSH水平升高有关,但目前尚无关于LT4治疗对与肥胖相关的血清TSH水平升高患者的影响的随机试验。总而言之,治疗或不治疗亚临床甲减仍有争议,基于目前的了解,对已治疗和未治疗患者的诊断步骤、治疗决策和临床监测方式都应始终个性化。