高原低氧与白色脂肪棕色化※

张轶凡格日力

(1.青海省人民医院；2.青海大学医学院高原医学研究中心)

近年来随着对高原医学研究的深入，低氧暴露对机体代谢的影响逐渐成为高原适应研究的主要方向之一。尤其是低氧对白色脂肪组织(white adipose tissue：WAT)棕色化的影响成为了研究热点，普遍认为低氧能够促进WAT棕色化。但也有研究提出，低氧引起线粒体损伤，不利于WAT棕色化。本文就低氧对WAT棕色化的影响及相关机制进行综述。

脂肪组织是机体的储能场所，也是能量代谢重要调节器官。哺乳动物脂肪组织分为WAT和棕色脂肪组织(browning adipose tissue：BAT)以及形态和功能介于两者之间在特定条件下发生转化的米色脂肪组织(Beige adipose tissue：Beige)[1]。BAT通过非颤栗性产热能够迅速清除甘油三酯、减轻胰岛素抵抗发挥预防肥胖作用。WAT的主要功能是储存过剩能量，并分泌一些细胞因子参与代谢调节[2]。对Beige有两种不同的认识，多数研究认为Beige是棕色化了的WAT，其本质仍然属于WAT[3]；也有学者认为，其属于平滑肌细胞或异位的BAT[4]。持有上述两种观点学者能够普遍认同的是：脂肪组织能够在特定的条件下发生重构(即白色脂肪棕色化)，使机体能够更好地适应环境等的变化[5]。

影响WAT棕色化的因素很多，目前低氧与WAT棕色化的相关研究成为热点。无论是何原因引起的WAT棕色化，其共同特点是：脂肪组织内微血管生成，细胞脂滴呈多房性，线粒体生物合成增多，产热为非震颤性的。其主要影响因素如下。

1.交感神经兴奋

肾上腺素能交感神经系统是WAT棕色化最主要的调控系统。脂肪细胞表面的β3肾上腺素受体(β3-adrenergic receptors：β3-ARs)能与去甲肾上腺素(norepinephrine：NE)结合，触发G蛋白(stimulatory G protein：Gs)活化并引起腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase：AC)和环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate：cAMP)的激活。首先cAMP反应元件结合蛋白能够直接结合于解偶联蛋白1(Uncoupling protein 1：UCP-1)启动子的3′UTR促进棕色化[6]。其次cAMP通过激活蛋白激酶A(protein kinase A：PKA)诱导p38促丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase：MAPK)与过氧化物酶体增殖剂受体γ(peroxisome proliferators-activated receptors γ：PPARγ)和共激活因子-1α(PPARγ coactivator-1α：PGC-1α)的共表达，PPARγ-PGC1α-PRDM16共协同作用增强，最终致UCP1上调[7]。通过促进肾上腺能交感神经活性诱导WAT棕色化的主要内源性分子包括瘦素(Leptin：LP)[8]、脂联素(adiponectin)[9]、骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein：BMP)[10]、腺苷(Adenosine)[11]、退黑素(Melatonin：MT)[12]、心钠肽(atrial natriuretic peptide：ANP)和脑钠肽(brain natriuretic peptide：BNP)[13]等等。

冷刺激作用于交感神经系统，诱发BAT发生非颤栗性产热。而长期生活在寒冷地区的动物为了适应环境进化出较为发达的BAT，同时WAT棕色化明显[14]。另一方面，冷刺激导致甲状腺激素(Thyroxine)分泌增加，并通过活化甲状腺素受体β(Thyroxine receptor β：TRβ)使之与UCP1远端增强子的结合性增强，上调UCP1[15]。低氧和寒冷伴随是高原环境的特点。流行病学调查发现，肥胖等代谢性疾病的发病率随居住海拔高度升高而显著性降低[16]，有研究表明，高原低氧环境能够促进WAT棕色化[17]。WAT的棕色化能够增加机体代谢水平、胰岛素敏感性、通过线粒体非颤栗性产热消耗过剩能量减少脂肪的堆积，在改善肥胖、降低代谢相关疾病发病率等方面具有巨大潜力。在高海拔地区生活的人群LP分泌水平较高[18]，棕色脂肪18FDG摄取能力较好[19]。在对高原鼠兔BAT的研究中发现，生活在海拔4 000米以上的鼠兔的BAT活性更高，WAT出现明显棕色化[20]。

运动是促进WAT棕色化最显著的影响因素，运动导致骨骼肌分泌鸢尾素(irisin)、成纤维生长因子21(The fibroblast growth factor 21：FGF21)、白介素6 (interleukin6：IL-6) 等[21-23]肌肉因子，通过促进WAT棕色化适应整体的能量需求并维持长期的代谢稳态。近年来，关于低氧运动的研究成为运动医学的热点，其中就包括低氧下肌肉因子与WAT棕色化的研究。低氧下肌肉无氧运动和糖酵解增强，肌肉因子分泌进一步增加，通过激活肾上腺素能交感神经系统或直接诱导PPARγ-PGC1α-PRDM16/UCP-1过表达促进WAT棕色化[24]。

2.炎症反应

WAT棕色化不仅涉及上述神经-内分泌因素还受基质细胞和细胞外基质蛋白的广泛网络控制[25]。由于WAT的分布和功能不同，通常认为内脏WAT的局部炎症和炎性因子释放能够诱发胰岛素抵抗并抑制WAT棕色化[26]，而皮下WAT被认为具有更强的棕色化潜力[27]，皮下WAT出现局部炎症释放CD24、CD34等因子，能够通过血小板样生长因子受体α(platelet-derived growth factor receptor α：PDGFRα)影响WAT棕色化。PDGFRα+小鼠的脂肪细胞能够共同表达CD24、CD34，并诱导PPARγ过表达，显示出棕色化潜力[28]。

脂肪组织炎症的发生与营养和氧气供应有关，并影响微血管密度。局部氧供应不足致低氧诱导因子(Hypoxia induced factor：HIF)及下游血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor：VEGF)表达上调，WAT出现微血管增生等棕色化现象[29]。VEGF的C端衍生肽段TLQP-21还能够促进NE释放，通过交感神经通路促进WAT的棕色化[30]。除此之外，低氧下WAT中生长因子EphrinB2启动子的甲基化程度降低，也能够诱导血管内皮细胞分化[31]。但也有研究认为高原地区受低压低氧环境影响，脂肪组织的线粒体呼吸和有氧氧化能力受限，活性氧簇(reactive oxygen species：ROS)增加，线粒体受损、PGC-1α下调[32]。HIF-1α+/+的转基因小鼠体重与摄食量增加，BAT线粒体含量减少，UCP-2和PGC-1α减少，认为低氧抑制BAT的活性并促进肥胖[33]。

3.microRNA调控

microRNAs是体内一类非编码的小RNA 分子，对WAT棕色化的调控具有重要意义[34]。miR-26依赖于金属钛酶域-17(AD-AM17)，能够促进WAT棕色化[35]。miR-30促进WAT血管生成及线粒体呼吸并通过抑制受体交叉蛋白140(RIP140)诱导Cidea和UCP-1的过表达[36]。miR-92a是WAT棕色化的血清标志物，未来可能代替PET/CT行棕色化检测[37]。miR-455与HIF-1α在相互作用中增强AMPK活性，从而促进WAT棕色化。miR-210是最重要的低氧相关miRNAs(hypoxia-regulated miRNAs，HRMs)之一，能够使FGFR1在低氧下增加表达[38]。脂肪组织缺氧时miR-199a/214家族能够抑制PPARγ，损伤线粒体，并抑制WAT棕色化[39，40]。

外泌体是由细胞分泌的膜泡，具有与细胞相同的拓扑结构并能够通过体液运输携带miRNAs等活性成分对其他器官产生靶向作用[41]。随着近几年对外泌体研究的深入，已证明WAT是体内分泌外泌体的主要组织之一[42]，脂肪来源的外泌体(Adipose tissue derived Exosome：AdExo)是调节机体代谢的重要因子，通过自分泌、旁分泌或内分泌等方式在肥胖、代谢综合症、糖尿病等疾病的发展中起重要作用[43]。AdExo被证实含有多种能影响WAT棕色化的miRNAs。miR-133直接靶向负调控PRDM16[44]；miR-155与CCAAT/增强子结合蛋白β结合参与BAT的发育和WAT的棕色化[45]。低氧下组织通过外泌体的运输作用诱导靶器官的血管生成、调节细胞代谢活性[46]。低氧培养的3T3L-1细胞所分泌的外泌体内富含乙酰辅酶A羧化酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和脂肪酸合成酶(FASN)等，可影响WAT的生脂活性和代谢状态[47]。低氧下胃癌组织分泌的外泌体能够抑制miR-133促进WAT棕色化[48]。鉴于低氧下外泌体及miRNAs与WAT棕色化的上述特殊关系，该领域极有可能成为高原代谢适应研究新的发展方向。

4.其他

药物和营养素也能够影响WAT棕色化。如辣椒属植物富含的辣椒素(Capsaicin)[49]、胡萝卜素(carotene)[50]、L-薄荷醇(L-menthol)[51]及广泛存在于高原居民饮食中的白藜芦醇(Resveratrol)[52]、姜黄素(Curcumin)[53]、儿茶素(Catechins)、茶黄素(Theaflavins)等均能够通过作用于肾上腺能交感神经通路促进WAT的棕色化[54]。另外，中药麝香草酚(Thymol)[55]、人参皂甙Rb1(Ginsenoside Rb1)[56]和西药西布曲明(Sibutramine)[57]等均具有促进棕色化的作用，他们的共同特点是能够改善中枢LP敏感性或激活LP受体(ObR)，通过抑制摄食中枢，减少WAT内活性氧簇( reactive oxygen species：ROS)，以保证线粒体呼吸功能不受损伤，诱导线粒体生物合成、UCP-1表达增高、WAT棕色化[56]。

以往对高原地区成人代谢适应的研究多将关注点集中于海拔、民族、性别、体重等因素，忽略了饮食给机体带来的影响。高原地区的常住居民具有不同于平原的饮食结构，这种顺应于自然并经过长期适应形成的习惯，在复杂的高原低氧适应机制中也起着重要的作用。

5.展望

近年来随着对高原低氧适应研究的深入，代谢调节成为高原适应的主要研究方向之一。综上所述，WAT棕色化涉及到各种复杂生理过程，针对低氧与WAT棕色化的研究尚不明确并且存在诸多争议。局限性组织缺氧抑制WAT棕色化，而环境缺氧促进WAT棕色化。另外，高原独特的饮食及中藏药等有可能成为发展外源性棕色化诱导剂的方向。随着高原医学的发展，高原低氧环境与这些因子之间存在着的越来越多的联系被发现。因此，研究高原低氧与WAT棕色化之间的关系有望成为未来代谢性疾病预防与治疗的突破口，并且在低氧和能量代谢适应领域取得突破。