腹主动脉瘤的性别差异研究进展

赵文军 王青 王翔

腹主动脉瘤是血管外科常见的大动脉疾病，其定义是由于动脉壁的损伤或病变，引起动脉管壁永久性局限性扩张＞3.0 cm或超过正常血管直径的50%。腹主动脉瘤的发病率随年龄的增长逐渐上升，发病年龄多在50岁以上，50岁以下的腹主动脉瘤患者比较少见。腹主动脉瘤患者的主要危险在于腹主动脉瘤的破裂，其病死率高达90%[1-2]。腹主动脉瘤的危险因素与其他心血管疾病相似，主要是男性、吸烟、年龄＞65岁、冠状动脉疾病、高血压、既往心肌梗死、外周动脉疾病以及腹主动脉瘤的家族史、血脂异常等[3-4]。腹主动脉瘤长期以来被认为是主要影响男性的疾病，女性的腹主动脉瘤形成风险较低，但如果一旦腹主动脉瘤形成，女性的腹主动脉瘤更具侵袭性，扩张更快，在较小直径下破裂的倾向更高，并且病死率更高[5]。然而这种性别差异造成的机制尚未完全了解。目前国内相关文献报道鲜有，本文就腹主动脉瘤的性别差异研究进展作一综述。

1 流行病学的差异

流行病学研究显示，腹主动脉瘤的总体流行率为4.8%。不同国家的发病率也有所差异，美国为2.2%，欧洲为2.5%，澳大利亚为6.7%，亚洲为0.5%[6]。亚洲的腹主动脉瘤流行率和其他国家相比，明显低很多。虽然我国腹主动脉瘤发病率相对于国外来说并不高，但由于我国人口基数巨大，故腹主动脉瘤患者总数并不少。近年来的腹主动脉瘤筛查结果显示，各国的腹主动脉瘤发病率有所下降[7]。这种情况发生的原因尚未完全清楚，但近年来各国对吸烟危害的宣传引起吸烟流行率的降低可能对这种变化有显著影响。腹主动脉瘤的性别差异早已在大型流行病学研究中明确。这些研究表明，在腹主动脉瘤的发病率上，男性比女性要高4～6倍。男性腹主动脉瘤发病率为6.0%，而女性为1.6%[6]。而在腹主动脉瘤破裂的发生率上，女性却比男性要高4倍[8]。据统计，在所有与动脉瘤相关的死亡中，女性患者所占比例高达38%[9]。

2 手术指征的差异

欧洲已颁布的腹主动脉瘤指南表示对于直径在3.0～5.0 cm的腹主动脉瘤不需要手术治疗，但需要随访监测，除非瘤体直径增大超过1 cm/年或出现腹主动脉症状的时候进行才选择手术干预。而腹主动脉瘤直径≥5.5 cm为手术的绝对指征[10]。但2018年的国际血管外科更新的指南中指出女性应在动脉瘤直径≥5.0 cm（男性依旧为≥5.5 cm）的时候就进行干预[11]。而我国腹主动脉瘤诊治指南指出当腹主动脉瘤瘤体直径＞5 cm时需行手术治疗。由于女性腹主动脉直径偏细，如果瘤体直径＞4.5 cm就应该考虑手术治疗。不论瘤体大小，如果腹主动脉瘤瘤体直径增长速度过快（每半年增长＞5 mm）应尽早行手术治疗。不论瘤体大小，如出现因腹主动脉瘤引起的疼痛，应当及时手术治疗[12]。国内和国外的指南在手术干预阈值上有所差异，这可能是因为我国人群总体腹主动脉直径较国外人群小。

3 并发症和预后的差异

腹主动脉瘤开放手术的并发症有出血、损伤其他脏器、松钳综合征、多脏器功能衰竭、肾功能损害、下肢动脉缺血、弥漫性渗血、乙状结肠缺血、感染、吻合口假性动脉瘤、性功能障碍、脑缺血性损害等[13]。而腹主动脉瘤腔内隔绝术也有其特有的并发症，如内漏、支架移位或断裂、动脉瘤破裂、髂股动脉入路损伤、对比剂肾病、盆腔内脏缺血、移植物综合征等并发症[14]。

有研究表明，发生腹主动脉瘤的女性患者预后比男性更差，女性患者的术后30 d病死、院内病死、肢体缺血、肾脏并发症、心脏并发症和长期全因死亡风险较男性高[15-16]。在腹主动脉瘤修复术后，与未患腹主动脉瘤的女性相比，患有腹主动脉瘤的女性患者的预期寿命仍然短得多，而腹主动脉瘤手术治疗后的男性患者可以恢复到与未患腹主动脉瘤的男性几乎相同的预期寿命。发生腹主动脉瘤的女性患者的预后较预期差，而且女性患者在腹主动脉瘤破裂后和选择性修复后再破裂的风险较高且住院病死率也较高[17-18]。

4 造成腹主动脉瘤性别差异的原因

腹主动脉瘤这种性别差异的机制尚不明确，可能是由以下几个原因引起。

4.1 解剖结构 女性更容易出现复杂的动脉瘤解剖结构，颈部角度更大、更短、更宽[19]。当校正体表面积后，女性腹主动脉瘤患者行手术干预时的动脉瘤大小比男性要大[20]。许多研究均表明女性的基础腹主动脉直径＜男性[21-23]。由于女性动脉直径通常比男性小，女性一定大小的动脉瘤与男性相同大小的动脉瘤相比相对更大，主动脉相对扩张更明显[24]。如果这个假设成立，那么同样大小的动脉瘤，在女性患者中会比在男性患者中更加严重。这可能也是最新的指南对女性腹主动脉瘤干预阈值下调的原因之一。

4.2 雌激素 女性腹主动脉瘤发病率较低，这与基于雌激素的抗炎症反应有关，包括抑制会降解主动脉壁的巨噬细胞中的蛋白酶释放[25]。绝经期前的女性患者在雌激素的影响下患腹主动脉瘤的风险较低，而绝经后风险逐渐上升。经过统计，女性腹主动脉瘤患者患病的年龄较男性大[26]。这表示雌激素对女性心血管疾病有保护性作用。已有研究证实雌激素可以抑制动脉瘤变性和主动脉负重构[27]。有研究显示，与未受影响的主动脉相比，男女的主动脉瘤中性激素受体的表达有所不同。雄激素受体的较高表达和雌激素受体的较低表达表明性激素活性可能与动脉瘤的发展有关[28]。但针对女性的相关研究很少，且人类月经周期和绝经过渡的复杂性很难在动物模型中模拟，这也是相关研究中的一大难题[29]。在临床上，由于雌激素的不良反应明显，如男性乳房增大等，限制了雌激素在男性患者中的直接应用，所以需要更多对雌激素作用的上游或下游的研究来获得更精准且更加适合男性患者的作用方式。

4.3 吸烟 吸烟是腹主动脉瘤发生、发展的危险因素之一。至少有1/9的中年吸烟者在其一生中发展为腹主动脉瘤。吸烟可以导致腹主动脉瘤每年增加约0.4 mm[25]。戒烟可降低腹主动脉瘤的发生风险[30]。据估计，全世界大约有10亿吸烟者，男性人群中约有30%的吸烟者，女性人群中约有7%的吸烟者[31]。男性吸烟人数明显较女性多，这可能是导致腹主动脉瘤性别差异的因素之一。

4.4 遗传 一项荟萃分析调查比较了女性与男性的腹主动脉瘤家族风险。2004至2012年，包括在2004至2012年前瞻性数据库中的所有活体腹主动脉瘤患者被邀请到多学科血管/遗传门诊诊所，使用详细的问卷对家族病史进行评估。分别计算男性和女性亲属的腹主动脉瘤风险，并按腹主动脉瘤患者的性别分层。调查了568例腹主动脉瘤患者的家庭，22.5%的患者至少有1位受影响的亲属。女性亲属的患病风险是正常女性患病风险的2.8倍，而男性亲属的患病风险是正常男性患病风险的1.7倍。女性腹主动脉瘤患者的亲属比男性患者的亲属具有更高的动脉瘤风险（9.0%比5.9%），相应的女性和男性亲属的动脉瘤风险分别增加5.5倍和2.0倍。腹主动脉瘤患者的女性亲属和女性腹主动脉瘤患者的亲属风险最高[32]。也有研究表示，多位点遗传风险评分与腹主动脉瘤的形成和更大的动脉瘤扩张相关[33-34]。也有部分学者认为腹主动脉瘤可能为X染色体连锁和常染色体显性伴有限性遗传的遗传病[35]。

5 性别差异在腹主动脉瘤诊治中的临床意义

5.1 筛查 腹主动脉瘤的主要危害在于无症状时未引起患者的重视而使其不断扩张，最终直至破裂引起死亡。进行腹主动脉瘤的筛查，能够早期发现无症状的腹主动脉瘤，根据情况可以提前干预或进行进一步的监测，这样可以使腹主动脉瘤破裂的风险得到明显的降低[36]。对具有主要危险因素（如男性、年龄较大和吸烟史）的人群进行筛查可得到较高的获益。对238位＞65岁的男性进行筛查，约可防止1例与腹主动脉瘤相关的死亡[37-38]。年龄＜65岁的男性和从未吸烟的男性患腹主动脉瘤的风险较低[39]。此外，女性腹主动脉瘤的发病率较低，现有死亡率数据未显示筛查女性存在获益。腹主动脉瘤的家族史可能是一个重要筛选考虑因素，且建议将男性和女性按家族史分开考虑，因为女性腹主动脉瘤患者的亲属比男性患者的亲属具有更高的动脉瘤风险。有研究表示对不吸烟的＞70岁的女性进行筛查可能是徒劳的，因此建议将女性排除在接受腹主动脉瘤检查的人群之外[40]。但也有研究显示，当腹主动脉瘤的发病率在0.5%以上时，对人群进行筛查仍然具有很高的获益[7]。2014年，美国预防服务工作组更新了2005年腹主动脉瘤超声检查指南。美国预防服务工作组继续建议对65～75岁有吸烟史的男性进行一次性超声检查（B级推荐）[39]。美国预防服务工作组建议临床医生选择对从未吸烟的65～75岁男性进行筛查（C级推荐）。

5.2 选择合适的手术方式和时机 腹主动脉瘤腔内隔绝术适合腹主动脉瘤瘤颈至肾动脉之间至少存在1.5cm的锚定区，以避免支架移位等严重并发症。小腹主动脉瘤（＜60 mm）和肾下颈角度≤60°的患者更适合腹主动脉瘤腔内隔绝术。术中预防性栓塞主动脉分支可降低腹主动脉瘤较大或肾下颈部角度较大的患者瘤囊扩张的风险[41]。因此，应根据患者个人情况选择最适合的手术方式。与男性相比，女性血管内修复技术的使用率仍然较低。改善女性腹主动脉瘤患者的预后可能与选择不同的手术方式有关[42]。

女性的腹主动脉瘤更具侵袭性，扩张更快，在较小直径下破裂的倾向更高，并且病死率更高。然而，是否在女性腹主动脉瘤在较小直径的时候进行修复手术是一个值得商榷的问题，因为即使行腹主动脉瘤修复，与男性相比，女性的病死率也较高。也有少部分的研究表明早期手术修复有益[8]。这可能是因为那些接受了早期手术的患者更有动力去改变生活方式，包括戒烟等，会改善与腹主动脉瘤相关的结果。也有学者认为手术治疗的风险确实存在，且并没有超过保守治疗的收益，并且对腹主动脉瘤直径较小的患者进行选择性手术不能提高生存率[43]。因此，对于女性患者的手术干预阈值还需进一步的研究。

5.3 术后长期监测 腹主动脉瘤腔内隔绝术后的并发症是腹主动脉瘤患者死亡的主要原因。一些并发症可以通过术后的随访监测得到及时的诊断，并进行二次干预。女性腹主动脉瘤患者的术后并发症发生率较男性高，但经过再次干预后，女性的病死率并没有明显高于男性[44]。表示对女性腹主动脉瘤患者术后进行监测可以获得比较好的收益。

5.4 移植物的进一步研发和医疗技术水平的提高 各个医院存在医疗水平的差异，导致腹主动脉瘤的手术治疗并未普及，许多医院仍未具备腹主动脉瘤手术治疗的技术。而腹主动脉瘤的破裂是非常紧急的，如果不能及时送至医院行急诊手术治疗，等待患者的只能是死亡。因此，提升各个医院的医疗技术水平是非常有必要的。

女性的解剖结构更加复杂，导致女性血管内修复技术的使用率仍然较低[42]。腹主动脉瘤腔内隔绝术的短期预后较传统开放手术佳，但目前的设备及技术仍存在许多的限制，并未能在所有腹主动脉瘤患者中得到应用。提高设备及相应的技术水平，可以使得腹主动脉瘤腔内隔绝术的适应证更广，限制更少，使得更多的患者能够得到更加安全有效的手术方式。目前一些新的移植物正逐渐被研发出来，打破了原来腹主动脉瘤腔内隔绝术的适应证，适用于瘤颈更短，瘤颈成角更大的腹主动脉瘤患者，但目前实际效果尚未明确，需要更多的实践来证明[45]。

6 小结

腹主动脉瘤是一种严重威胁患者生命健康的疾病，近年来随着医疗技术水平的提高，发病率和病死率均有所下降，但腹主动脉瘤破裂的病死率仍非常高，即使经过及时的手术治疗，病死率仍达50%以上。和男性相比，女性腹主动脉瘤患者有着较低的发病率，却有着较高的破裂风险、较高的围术期病死率和较低的远期生存率。目前针对女性腹主动脉瘤的研究较少，在女性腹主动脉瘤患者的管理上仍需要进一步的研究，制定出更加安全的腹主动脉瘤管理方案。