血脑屏障与癫痫相关性的研究进展

曲 扬,丁 婧,赵琳琳,张惊宇

(哈尔滨医科大学附属第四医院 神经内科，黑龙江 哈尔滨150001)

癫痫 (Epilepsy)，是脑部神经元突发性高度同步化放电而导致的脑部功能障碍的一种临床综合征。据最新统计，我国癫痫发病的总患病率为7‰，且在1年内发生癫痫发作的癫痫患者率为4.6‰，这意味着我国活动性癫痫患者约达500-600万人次，且每年以40万人次的速度增加，并成为我国神经系统疾病中第二大常见性疾病[1]。癫痫的发病机制较为复杂，一般认为是由中枢神经系统的稳态失衡而导致其发作，而血脑屏障(Blood Brain Barrier,BBB)作为维持中枢神经系统正常生理功能的重要环节，可在血浆与脑细胞间由脑毛细血管壁及神经胶质细胞形成一种屏障，以阻碍异生物质由血液进入脑组织[2]。本文即对血脑屏障与癫痫的相关性研究进行总结与综述，以期为癫痫的进一步研究提供理论基础。

1 癫痫引起血脑屏障的损伤

Cornford在1986年首次提出癫痫的发作可能导致BBB功能的改变，随后亦指出在癫痫发作时可伴随着毛细血管基底膜增厚以及血管内皮细胞胞饮作用的增强等血脑屏障的变化。Zuzanna等[3]经研究表明，在激发急性癫痫模型导致癫痫持续状态发生之后，可见其血脑屏障的通透性增加，且在4-24 h间其血脑屏障的通透性达到极点，这说明癫痫的持续发作可对血脑屏障造成一定的影响。经研究亦表明[4]，当诱导模型小鼠发生癫痫持续状态后，BBB的通透性亦随着时间的变化而变化，且在24 h时其变化最为显著，同时指出髓过氧化物酶可通过调节BBB的通透性参与自发性复发性癫痫的发生，说明癫痫的持续发作对血脑屏障造成损伤的同时，亦可通过对血脑屏障的调节而参与癫痫的发生。复有研究表明[5]，以干湿重法显示癫痫大鼠模型致痫后24 h的脑含水量较正常对照组显著增加，经伊文思蓝法显示结果可见致痫大鼠脑内的EB渗透程度亦较正常对照组显著增加，说明致痫大鼠的急性发作时有血脑屏障破坏的存在。亦有研究表明[6]，与正常对照组比较，癫痫模型大鼠伊文思蓝渗出以及大脑含水量均显著增加，同时海马CA1、CA3、DH区可见大量连续分布的FJB阳性神经元，说明在大鼠癫痫持续状态的模型中，其致痫后可引起急性期的血脑屏障的破坏。

2 血脑屏障损伤诱发癫痫发作

在过去的研究中认为血脑屏障的损伤是由中枢神经系统疾病(如癫痫)所致，但经近年来的研究发现，血脑屏障的损伤亦可能是导致癫痫发作的因素之一。有研究指出[7]血脑屏障的损伤可激活转化生长因子β信号通路，并在继发性癫痫的发生与发展中具有着重要的意义。复有研究指出[8]血脑屏障的损伤可引起血清白蛋白的外渗并进入脑组织，进而引起胶质细胞激活和增生，并与血脑屏障的开放程度呈正比，并使得星形胶质细胞神经的兴奋性提升，终而导致癫痫的发生，说明血脑屏障的损伤为引发癫痫发作的诱因之一。通过实验表明[9]，Jagged1-Notch/Akt信号通路可有效调控星形胶质细胞和血管内皮细胞之间的相互作用，以此引发血脑屏障功能的失调并导致颞叶癫痫的发生，说明血脑屏障功能的失调引起颞叶癫痫的机制较明确。亦有相关研究总结指出[10]，对模型大鼠海马区血脑屏障进行破坏，可导致星形胶质细胞炎症的发生，而将血脑屏障损伤后的脑部暴露于清蛋白环境下，可导致神经系统过度兴奋以及癫痫发作阈值的下调，说明血脑屏障结构与功能的损伤对癫痫的发生具有一定的影响。

3 血脑屏障损伤与癫痫发作机制相关性

3.1 血脑屏障上蛋白与癫痫相关性

有研究表明[11]，血脑屏障内皮细胞中存在大量的ABC外排转运蛋白，可有效抑制物质通过血脑屏障而维持中枢神经系统的稳态，但此类蛋白无法区分物质的性质，可将治疗药物亦限制于血脑屏障之外，因此，此类药物外排蛋白如P-gp、BCRP、MRP等均可导致难治性癫痫的发生。复有实验表明[12]，以10 μg/kg的KA诱导实验小鼠可见明显的癫痫发作，且在其海马CA3区可观察到明显的神经细胞损伤，而在诱导的6-72 h之间，血脑屏障紧密连接蛋白ZO-1和Claudin-5亦逐步上升，并显著高于对照组，这说明血脑屏障紧密连接蛋白在早期短暂性的增加，可能与癫痫小鼠海马CA3区的神经元损伤密切相关。亦有研究表明[13]，BBB上P-糖蛋白亦为血脑屏障的保护者，其可有效组织亲脂类物质进入血脑屏障，同时亦指出P-糖蛋白的过表达同时可抑制抗癫痫药物的吸收，进而导致耐药性癫痫的发生，而在体外实验亦有结果表明P-糖蛋白的功能受到限制，这也说明血脑屏障上P-糖蛋白作用的发挥还需要中枢神经系统的内环境，由此推断内环境的破坏亦可通过影响血脑屏障上P-糖蛋白而对癫痫发作产生影响。经研究表明[14]，BBB破坏后所引起的血清白蛋白的外渗亦可能是癫痫发作的重要因素，且有实验表明外伤或癫痫持续状态后，血液中含有大量的白蛋白均可透过BBB而出现在脑实质中，这就说明血脑屏障白蛋白的外渗可导致癫痫的发作。

3.2 炎症对血脑屏障损伤及癫痫相关性

癫痫发作之后，白介素因子、肿瘤坏死因子、细胞因子以及粘附分子等均可呈现不同程度的高表达，而这些因子亦对血脑屏障均具有损害的作用[15]。同时，血脑屏障的破坏亦可导致脑组织暴露于免疫系统之中，进而生成抗脑组织抗体以对脑组织起到破坏作用，并产生严重的炎症反应，进而增加神经元的兴奋性，最终导致癫痫的发作[14]。Kim等[16]则指出，TNF-α-ET-1-e NOS/NADPH氧化酶途径可引起内皮细胞与星形胶质细胞的相互作用而发生BBB功能障碍，进而导致血源性的脑水肿，并最终引发癫痫的发生，这说明炎症途径可通过损害BBB而导致癫痫的发生。经实验表明[17]，体外培养的癫痫样放电海马组织模型的TLR4、MyD88、IL-1β、IL-6 mRNA表达均有所提升，且TLR4和MyD88的蛋白表达亦有所提升,并与时间呈正比，这说明体外培养的癫痫样放电海马组织可通过TLR4-MyD88信号通路而增加炎症因子的表达，进而导致癫痫的发生。

4 总结与展望

癫痫为脑部神经元异常放电所引起的阵发性或非阵发性大脑功能障碍性疾病，其具有发作性、短暂性、刻板性的临床特点。癫痫是由遗传因素、脑内致痫性病理改变以及促发因素三方面相互作用而发病，且任何一个单独的因素均不可诱发癫痫的发生。血脑屏障是由脑内毛细血管内皮细胞和包绕于脑外层的血管基膜以及星形胶质细胞终足而成，其中在内皮细胞之间可经连接复合体(如紧密连接和粘附连接)而连接，进而形成一个完整的环，同时紧密连接亦可保证内皮细胞高电阻以及细胞旁途径的低渗透，进而确保了血脑屏障的正常功能。

经实验研究表明，癫痫的发作可显著增加血脑屏障的通透性，进而导致血脑屏障的损伤；同时血脑屏障的损伤亦可破坏中枢神经系统的稳态而导致癫痫的发生与发展。同时亦有研究表明，血脑屏障上的蛋白如外排蛋白及P-糖蛋白均可对血脑屏障起到一定的保护作用，使得异物质无法通过血脑屏障，与此同时亦可将抗癫痫相关药物排斥于血脑屏障之外，进而导致难治性癫痫以及耐药性癫痫的发生，而炎症等因素亦可导致血脑屏障的损伤，受损的血脑屏障亦可引起大量的白蛋白以及炎症因子渗入脑实质，并破坏中枢神经系统的稳态而引起癫痫的发生。因此，本文对血脑屏障与癫痫相关性的研究进展进行总结与综述，以期为癫痫的预防与治疗提供更新与更全面的理论基础。