小而密低密度脂蛋白胆固醇、D-二聚体联合检测评价中医药治疗冠心病的研究进展

冠心病即冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary heart disease，CHD)是由血管管腔狭窄或阻塞，导致心肌细胞缺血缺氧乃至坏死的一种心脏病变[1]。根据世界卫生组织(WHO)及中华医学会心血管分会诊断标准，CHD可分为无症状心肌缺血、心绞痛、心肌梗死、缺血性心肌病等，是一种由多种危险因素(如年龄、高血压、血脂异常、糖尿病、高血糖等)协同作用导致的心血管疾病。CHD严重威胁人类健康，近年来研究发现CHD逐渐呈现年轻化趋势[2-3]。CHD病人体内多种生化指标改变，如胆固醇、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)、凝血功能等，均与疾病的发生发展有关。目前已发现的传统高危因素不能完全解释心血管系统疾病的发生，因此，对CHD进行及时有效地监测、诊断与治疗并对病人预后进行评估的新型检测指标[如小而密低密度脂蛋白胆固醇(small dense low density lipoprotein，sdLDL-c)、D-二聚体等]受到重视。中医药CHD历史悠久，在现代医学快速发展背景下，中医药作为CHD治疗的重要方式，发挥重要的作用。

1 CHD与胆固醇

胆固醇是人体内重要的脂质成分，胆固醇不仅是细胞膜的重要组成部分，还与许多物质的合成代谢相关，如维生素D、胆汁酸及性激素等[4]。人体内胆固醇大多与脂蛋白结合形式存在、运输，进而转运到身体各个部位发挥相应作用[5]。

CHD主要是冠状动脉发生粥样硬化性病变所致，而脂类代谢是一个复杂过程，2016年中国新血脂治疗指南提出，坚持血脂治疗导向，控制低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平[6]。常规血脂检测包括三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、LDL-C、载脂蛋白-A1、载脂蛋白-B(ApoB)、脂蛋白(α)及游离脂肪酸等。其中LDL-C主要成分为胆固醇，通过与低密度脂蛋白结合，将胆固醇运输出肝脏。LDL-C根据大小和密度分为A型颗粒和B型颗粒。A型颗粒较大，密度为1.025～1.040 g/mL，是大而轻低密度脂蛋白(large buoyant LDL，ILDL)；B型颗粒即小而密低密度脂蛋白胆固醇，颗粒较小，密度接近1.044～1.063 g/mL，B型颗粒TG及ApoB含量较A型高，是导致动脉粥样硬化的危险因素[3，7-12]。

近年来研究表明，sdLDL-C升高是CHD重要的危险因素之一。sdLDL-C具有以下特点：颗粒小，血管壁穿透性强；数量多，且唾液酸含量少，更易进入血管内皮细胞；sdLDL-C分子中ApoB发生变化，与LDL-C受体亲和力差，因而血浆半衰期延长，在体内不易清除[13-14]；sdLDL-C常与胰岛素抵抗并存，脂蛋白代谢紊乱，产生增多[15]；sdLDL-C易被机体氧化，诱发炎性反应，从而促进巨噬细胞和动脉平滑肌细胞泡沫化，因而sdLDL-C具有较强的致动脉粥样硬化作用，与CHD的发生发展密切相关[16-20]。Coresh等[21]研究表明，sdLDL-C可于CHD发病前数年出现升高；Maeda等[22]研究发现，sdLDL-C具有较强且持久的致动脉粥样硬化性损伤作用；Tasi等[23]对大量稳定型心绞痛病人和健康对照人的研究表明，高水平sdLDL-C是血糖正常病人发生冠心病的重要危险因素。Shen等[24]对冠状动脉病变病人动脉狭窄程度进行超声多普勒监测同时，测定血清sdLDL-C水平，结果表明，sdLDL-C水平与机体动脉狭窄程度呈正相关，差异有统计学意义(P<0.05)。St-Pierre等[25]对魁北克地区进行的心血管前瞻性研究，通过半定量电泳方法，证实sdLDL-C升高可作为未来7年心血管疾病预测的独立有效指标，而ILDL预测性较差；早期横断面流行病学调查显示，sdLDL-C升高与心血管疾病严重程度相关，且独立于传统危险因素，对预测稳定CHD个体心血管意外事件再次发生具有重要意义[14]。因此，对sdLDL-C进行检测相较于传统LDL-C更具临床价值，有助于CHD的早期发现及在治疗过程中进行及时有效的药物干预。

2 CHD与D-二聚体

动脉粥样硬化斑块的产生和发展与炎症、损伤、血栓的形成及纤溶功能密切相关。急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)通常是由于动脉粥样硬化性斑块破裂，血栓形成导致的，因此，纤溶系统激活可能与CHD发病机制有关[26]。近年来，凝血-纤溶系统失衡在CHD中作用逐渐得到重视。血浆脂类升高，可增加血小板聚集，促进凝血因子Ⅶ、Ⅷ及Ⅹ活性，纤维蛋白原水平升高，从而促进凝血活性；血管内皮细胞释放纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)增多，组织型纤溶酶原激活物(t-PA)活性降低，进而抑制纤溶系统[27]。D-二聚体是纤维蛋白交联后的降解产物，其血浆水平反映活性纤维蛋白网状结构的形成与降解，而血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)参与血小板黏附和聚集，因此凝血因子在心血管疾病事件中的作用逐渐受到研究人员重视[28-31]。前期研究表明，进行一级、二级预防后，相较于稳定型心绞痛，个体发生心肌梗死或致命性CHD风险，与D-二聚体水平具有明显相关性[30，32]。因此，凝血系统改变与CHD的发生发展有密切联系[33]。Merlini等[34]研究发现，急性心肌梗死(acute myocardial infraction，AMI)发生后数月，D-二聚体浓度维持在较高水平，表明AMI病人机体处于高凝状态，这种高凝状态与心肌梗死和死亡率相关[35]。Mills等[36]发现，CHD病人发病早期，D-二聚体与年龄和纤维蛋白原水平具有明显相关性。冠状动脉粥样硬化形成期，止血和纤维蛋白溶解失衡[37]，血浆D-二聚体水平与CHD病人冠状动脉病变数量呈正相关，高Gensini评分病人D-二聚体可作为CHD的独立预测指标[38]。

D-二聚体在心血管疾病检测特异度及结局方面具有一定的预测价值。Koenig等[39]对312例稳定型心绞痛病人和477名健康者对照发现，D-二聚体水平与稳定型心绞痛的发生具有独立的强相关关系。大量高龄人群进行的前瞻性研究证明，D-二聚体浓度在AMI预后[比值比(OR)=2.5]及死亡(OR=4.0)具有预测价值[38]。一项针对胸痛病人的研究发现，D-二聚体升高使得心电图和既往记录诊断灵敏度从73%提高到92%，对AMI具有独立诊断价值[40]。最新Meta分析证明，D-二聚体水平升高，个体在短期(2～4年)内发生心血管事件风险概率提高2倍，且具有独立相关性[41]。未使用任何抗凝药物干预的病人D-二聚体高水平与主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的发生高度相关[38]，心房纤维化病变病人即使口服抗凝药物进行干预，D-二聚体水平升高个体具有较高的风险发生CHD意外，因此，D-二聚体可作为心肌缺血事件的有效生物预测指标[42-45]。

3 CHD与中医药治疗

中医认为冠心病多与肾精亏虚、劳逸失度等有关，多归属于“胸痛”“胸痹”“心悸”“真心痛”等疾病范畴，《素问·痹论》中提出：“心痹者，脉不通”。中医研究者认为CHD发病机制为痰、瘀、虚，上犯心胸，心脉痹阻，血行不畅，进而导致发生心痛和胸痹[46]。因此，CHD治疗多采用祛瘀通络为主要治疗方案[47]。刘丽伟[48]选用红景天、藏红花活血化瘀，陈皮、半夏等化痰祛湿，地龙、全蝎等破血通络，多种药物联合应用，有效改善病人心绞痛等临床体征。清代医学家叶桂认为“将虫药配辛药以通阳豁邪”[49]，水蛭、蜈蚣、地鳖虫等多味虫药具有抗凝血、调节血脂和血管内皮细胞增殖的功能，因此常用以治疗CHD[50-52]。李炳东等[53]研究表明，含有多种中药成分(黄芪、地龙、全蝎、水蛭等)的脑心通胶囊在防治动脉粥样硬化及长期改善家兔血管损伤等方面具有良好效果。中药制剂通心络胶囊含有人参、水蛭、全蝎、赤芍等多味中药，通过降低血管内皮炎性反应、抗氧化、抗凝等多种途径，益气活血，通络止痛，进而减少临床心血管意外事件的发生[54]。刘善庭等[55]对大鼠血脂研究发现，蝉蜕能调节血脂代谢，降低全血和血浆黏度，减少体外血栓形成，增加斑块稳定性，且可用于心血管疾病的预防。常用的活血中药穿山甲，既有促进血凝功效，又具有溶解血栓作用。有文献报道，单味穿山甲粉剂冲服对CHD心绞痛病人心电图改善率达到68.6%，对血栓长度等指标有明显的改善作用[56]。桂枝茯苓丸、酸枣仁汤、吴茱萸、炙甘草汤等多味中药，或以中药煎剂，或以中成药方式，或联合针灸被应用于CHD治疗中，具有明显的临床改善效果[57-61]。

治未病作为重要的中医理论，主张“未病先防”“既病防变”“瘥后防复”[62]，这与现在医学提出的一级、二级、三级预防思想吻合。治未病理论主张采用具有调节血脂、抗血小板聚集、抗凝等功能的活血化瘀类中药配合西药进行调节，旨在防微杜渐、控制危险因素、降低发病率，在CHD的预防、发生发展等不同阶段进行干预，提高病人生活质量。随着医疗技术的不断进步，中医药治疗CHD方面取得重要进展，并发挥重要作用，而sdLDL-C、D-二聚体监测与中医药治疗中的调脂、抗凝宗旨相通，值得进一步研究。

CHD是一种由多重危险因素，如年龄、性别、高血压、血脂异常、糖尿病、感染等多种因素协同作用导致的心血管疾病，CHD病人体内多种生化指标发生改变，如胆固醇、TG、脂蛋白(a)、hs-CRP、Hcy等。单纯根据传统危险因素评估CHD风险欠缺。近年来发现，在CHD发病早期及预后，LDL亚型sdLDL-C及凝血功能指标，如D-二聚体相较于传统检测指标，对疾病发展有重要的预测作用。

中医作为我国传统医学，博大精深，虽然心肌梗死等急症仍需应用西药迅速缓解症状，中医药在冠心病治疗中的优势逐渐显现出来。中药治疗具有对肝、肾损伤较西药小，副作用少，效果好等特点，如蝉蜕对大鼠病理状态下红细胞指数等有影响，而对正常大鼠无影响，可减少缺血性心血管疾病治疗中使用阿司匹林等带来的出血风险等[55]。

与世界医疗接轨大背景下，随着分子生物学技术发展，中医学在CHD应用治疗中取得一定进步，在汤剂、单味药及中成药、穴位贴、辨证治疗等方面取得进展，说明中医中药在CHD治疗中具有重要作用。目前研究多侧重于中药治疗后对临床症状改善，如心电图改变、心绞痛发作时间及频率、血栓长度等指标，sdLDL-C及D-二聚体作为CHD研究中重要的新型检测指标，其联合检测在中医药治疗过程中的应用研究相对较少，因此，需要进一步研究和探索。