视神经脊髓炎谱系疾病合并其他自身免疫疾病的研究进展

黄德波，林传行

(贺州市人民院神经内科，广西 贺州 542800)

视神经脊髓炎(Neuromyelitis Optica， NMO)既往被认为是主要累积视神经和脊髓的中枢神经系统的自身免疫脱髓鞘疾病[1]，随着研究进展，2007年提出视神经脊髓炎谱系疾病(Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders， NMOSD)这个概念[2]，发现NMO和NMOSD的患者在疾病的生物学特性和治疗策略方面无显著差异，2015年6月国际NMO诊断小组对NMO的命名及诊断标准作了修订，确定应用NMOSD作为统一的术语，按血清学结果分为水通道蛋白4(Aquaporin-4， AQP4)-IgG阳性与阴性两组，并制定新诊断标准[3]。NMOSD的AQP4-Ab产生的确切机制并不是很清楚，可能包含遗传及环境因素，AQP4-Ab可能在其他自身免疫性疾病发展过程中产生，通过破坏血脑屏障进入中枢神经系统，造成中枢神经系统损害，认识NMOSD合并的自身免疫性疾病有助于进一步阐明NMOSD的病理机制，对治疗及预防NMOSD有重大意义，现就NMOSD合并其他自身免疫疾病的研究进展进行综述。

1 NMOSD合并重症肌无力(Myasthenia Gravis， MG)

重症肌无力是神经肌肉接头疾病，主要累积突触后膜上乙酰胆碱受体(Acetylcholine Receptor， AchR)，是乙酰胆碱受体抗体(Acetyl choline Receptor Antibody， AchR-Ab)介导的、细胞免疫依赖性及补体参与的自身免疫性疾病[4]。而NMOSD和MG都是自身免疫性通道疾病，因而两疾病可能有共同的免疫病理机制[5]。有研究[6]统计在PUBMED数据库可搜得到的文献中48例MG合并NMOSD的患者中，诊断MG的平均年龄(27.66±10.33)岁，而有NMOSD临床表现则出现在(41.78±14.68)岁。提示MG合并NMOSD的患者中，MG要先于NMOSD发病，且需经过10年或更长时间以上发展后合并NMOSD。并且发现，约68.75%患者中都是有胸腺切除史，AQP4-Ab阳性患者约81.3%，77.08%患者AQP4 -Ab和AchR-Ab都阳性。NMOSD症状表现为视神经炎的为54.17%，横贯性脱脊髓炎的39.58%，视神经炎合并横贯性脊髓炎的为6.25%。NMOSD大部分在胸腺切除史的患者中，提示胸腺切除在MG发展成合并NMOSD的生理机制起了一定作用，可能是由于切除胸腺后，失去了胸腺在自身免疫疾病中自我耐受的免疫调节的作用。同时MG合并NMOSD的患者当中大多数AQP4-Ab都是阳性，且AchR-Ab阳性率也十分高。实际上，在神经肌肉接头处同样含有AQP4，其机理[5]可能是当AchR-Ab破坏突触后膜后暴露了AQP4，免疫系统产生了AQP4-Ab，AQP4-Ab通过自身免疫破坏的血脑屏障进入中枢神经系统，因而造成中枢神经系统的AQP4自身免疫破坏，导致NMOSD。有研究[7]提示MG的症状在合并NMOSD时表现得相对较轻，甚至在没有应用免疫抑制治疗的患者中MG的症状都不会特别严重。然而NMOSD的症状却比较严重，往往造成残疾。因而在MG的患者中如果出现中枢神经系统的脱髓鞘症状，进一步明确诊断是否合并NMOSD非常重要，同样在NMOSD的患者当中如果出现一些波动性的劳累和肌无力，我们应当怀疑是否合并MG。

2 NMOSD合并自身免疫性脑炎(Auto-immune Encephalitis， AIE)

在近年来，认识到自身免疫性脑炎是脑病重要的一个原因，自身免疫性脑炎主要临床表现是出现急性或亚急性的神经精神症状改变，如意识、认知、癫痫、行为异常等。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-Methyl-D-Aspartate Receptor， NMDAR)脑炎是自身免疫性脑炎里最常见的，主要是由于抗NMDAR抗体介导的。有研究[8-9]报道在合并NMOSD的NMDAR脑炎中，NMOSD和NMDAR的临床症状或影像学表现可以是同时的，亦可先后出现，但无固定的先后顺序。NMOSD既有AQP4抗体阳性的，也有髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein， MOG)抗体阳性的。有研究[9-10]指出髓鞘磷脂的产生是由少突胶质细胞产生的，而NMDAR存在髓鞘磷脂上，NMDAR在髓鞘形成过程中起重要作用。当NMDAR抗体攻击NMDAR时造成脱髓鞘，从而表现出脱髓鞘的症状，同时将MOG暴露在免疫系统下，产生MOG抗体，然而在合并NMDAR脑炎的NMOSD患者中AQP4抗体产生的机制尚不清楚，两种疾病都是抗体介导的自身免疫性疾病，两种疾病同时发生可能与遗传易感性和人类白细胞抗原相关。与MG合并NMOSD类似，在AIE合并NMOSD的患者中，患者AIE的症状常不会太严重，治疗效果好，而NMOSD的症状会比较重，且治疗反应差，常会导致严重的残疾[10]。因而，在NMOSD的患者中如果出现一些明显的行为异常、运动障碍以及智能、认知改变的时候，我们应当怀疑是否合并AIE，特别是NMDAR脑炎；同样的，在AIE患者中出现一些脱髓鞘的症状，也应当怀疑是否合并NMOSD。

3 NMOSD合并周围神经病

有研究[11]报到在急性或慢性格林巴利中可合并多发性硬化，因而提示中枢性的和周围性的神经损伤可同时或相继发生，近几年，也有报道周围神经疾病和NMOSD相关。但具体机制不清楚，从理论上讲，周围神经系统不存在星型胶质细胞，AQP4抗体不会对周围神经造成损伤，可能是周围和中枢神经系统含有共同髓鞘抗原，自身免疫反应产生抗体相关，进而损伤周围和中枢神经系统，并不是通过AQP4抗体介导。

4 NMOSD合并自身免疫性甲状腺疾病

据研究[12]报道，很多自身免疫性甲状腺疾病中可合并NMOSD，主要是桥本氏甲状腺炎及Graves’疾病是最常见的。有研究[13]报道，在甲状腺滤泡细胞中也存在AQP4，这可能可以解释为什么很多自身免疫性甲状腺疾病会合并NMOSD。在合并NMOSD的自身免疫性甲状腺疾病中，抗甲状腺过氧化物酶抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、抗促甲状腺受体抗体等抗甲状腺抗体明显升高，特别是在AQP4抗体阳性NMOSD患者中[13]。据报道[14]，在抗甲状腺抗体升高的NMOSD患者中，更容易发生长节段的横贯性脊髓炎，而其中抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性患者脊髓炎的长度较其他两个抗体阳性的患者长，并且有研究者将其作为评估脊髓炎严重程度的一个指标。

5 NMOSD合并系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus， SLE)

在NMOSD合并自身免疫性疾病的报道中，SLE最常见[15]，最早报道[16]的是1976年1个年轻女性，当时有轻瘫和尿失禁病史，符合当时NMO诊断标准，随后住院期间同时诊断合并SLE。SLE是系统性的自身免疫性疾病，可以累积多个器官，当累积中枢神经系统时，可以表现为神经精神症状，包括视神经炎和脊髓炎[17]。当在SLE中出现不明原因的视神经炎和横贯性脊髓炎，尤其是长节段的横贯性脊髓炎时需要怀疑是否合并NMOSD。在SLE合并NMOSD的患者中，以女性多见，AQP4阳性率非常高，几乎每个患者的抗核抗体都是阳性的，并且通常SLE都会先于NMOSD发病，且NMOSD的症状以长节段横贯性脊髓炎多见[6]。且在SLE的患者中，NMOSD的患者较单独的NMOSD患者病程会更长，预后差[18]。

6 NMOSD合并干燥综合征(Sjogren’s Syndrome， SS)

干燥综合征临床上主要表现为口干、眼干，主要是因为淋巴细胞对唾液腺、泪腺的异常浸润。然而在以往报道中SS的神经系统症状表现主要是周围神经为主[13]，随着NMOSD新的诊断标准的修订，越来越多报道[15]，SS患者中合并NMOSD，可存在中枢神经系统的表现，包括视神经炎和横贯性脊髓炎。在以往的报道中，SS合并NMOSD的患者AQP4、抗SS-A抗体阳性的比例非常高，并且中枢神经系统的表现以横贯性脊髓炎多见[15]，同时也可出现一些非常见的临床症状，如皮质盲、失语、失用，特别是AQP4抗体阳性患者[18]。然而在SS合并NMOSD的患者中，SS和NMOSD的临床表现及病程是不相同的，有研究[19]报道，在合并NMOSD的SS患者的SS症状通常较轻，不是特别严重，而在合并SS的NMOSD患者较单独NMOSD的患者，NMOSD的病程会更长，治疗效果差。SS合并NMOSD的机制尚不明确，在NMOSD的患者中发现唾液腺周围存在炎症，可能是由于在唾液腺中的AQP5和中枢神经系统的AQP4存在共同的表位抗原，这可能提示SS和NMOSD的联系。

7 NMOSD合并其他自身免疫性疾病

有报道提示NMOSD的患者亦可与其他多种自身免疫性疾病共存，但较少见，如强直性脊柱炎[20]，系统性硬化症[21]，抗磷脂抗体综合征[22]等多种自身免疫性疾病，具体机制尚不清楚。而有报道提出在NMOSD合并溃疡性结肠炎和克隆恩病的患者中的结肠发现了AQP7和AQP8的功能失调，这可能提示它们之间都是水通道基因相关的疾病[23]。

8 NMOSD中的自身免疫性抗体

在以往的报道中，在NMOSD的患者中可以检测出多种自身免疫抗体[13，24]，包括抗磷脂抗体、抗心磷脂抗体、抗SS-A抗体、抗SS-B抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗双链DNA抗体、抗核糖核蛋白抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体，其中抗SS-A抗体最常见[25]。然而这些抗体阳性对诊断NMOSD是否有帮助尚不清楚，有研究报道抗核抗体阳性可以提高诊断NMOSD的敏感性，但不能提高特异性[25]，以及怎么影响NMOSD的预后转归目前尚不清楚，有待进一步研究，但有研究报道，在NMOSD的患者中，抗核抗体阳性的患者预后要比抗心磷脂抗体阳性的患者好[26]。

9 NMOSD合并其他自身免疫性疾病的机制及治疗

NMOSD本身是抗体介导的一种自身免疫性疾病，同时研究报道在NMOSD患者中合并其他自身免疫性疾病也多为抗体介导的，这提示可能存在一些基因易感性，和人类白细胞抗原相关。同时与后天地理环境也可能相关。有报道，在NMOSD合并SS的患者中，在非高加索血统的人群中比例较高[27]，然而这些NMOSD合并其他自身免疫性疾病的患者是否需要不同的或者特定的治疗方案，目前并没有共识，尚处在研究阶段。有报道提出，因为这些自身免疫性疾病基本都是抗体介导、B细胞依赖的，应用利妥昔单抗也许是一个合适的治疗手段[28]，在有中枢神经系统临床表现的自身免疫性疾病患者中检测AQP4抗体是非常重要的，但我们同样要注意AQP4阴性的NMOSD，这样可以尽早诊断、治疗，尽量避免遗留严重的残疾。同时在NMOSD患者中也应当注意是否合并其他自身免疫性疾病的表现。当我们诊断为两种疾病共同存在时，应同时兼顾两种疾病的治疗。

综上所述，NMOSD合并其他自身免疫性疾病的发病机制以及如何相互影响、治疗都没有统一的定论，今后工作仍需要大量研究，进一步探讨NMOSD合并其他自身免疫性疾病的发病机制，进一步探讨治疗方案，让患者受益。