紫杉醇纳米递药系统研究进展 ①

贵 刚，徐 勤

(桂林医学院药学院，广西 桂林 541199)

紫杉醇(PTX)作为治疗多种形式晚期和难治性癌症有用且有效的抗肿瘤药之一[1]。但因其水溶性差，PTX化疗输液中含有聚氧乙烯基蓖麻油和乙醇，从而导致许多不良反应，如过敏反应、周围神经病变和中性粒细胞减少等[2-3]。为了克服以上不良反应，开发了白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane®)。尽管Abraxane®使用内源性成分不经调理作为药物递送载体，避免使用有机溶剂，延长了Abraxane®在血液循环中的循环时间，但频繁的静脉输液导致患者依从性差[4]。因此，迫切需要开发容易被患者接受和负担得起的更多其他剂型。基于目前的研究结果，笔者对国内外PTX纳米递药系统，如纳米颗粒，脂质体，胶束，纳米乳，固态分散体和前体药物等的研究进展作一综述。

1 纳米颗粒

纳米颗粒(Nanoparticles， NPs)作为抗肿瘤药物运载系统之一，具有生物相容性优良，药物负载力强等特性。如内源性成分纳米颗粒和外源性成分纳米颗粒和其他纳米颗粒等。

1.1 内源性成分纳米颗粒

白蛋白是存在于人类体内的一种大分子(约66.5 kDa)的天然内源蛋白[5]。具有生物相容性和可生物降解性，可用于功能化药物或配体的附着，如表面的胺、羧基和硫醇等。如白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane®)的开发。与同等剂量PTX相比，Abraxane®毒性更小，在血液循环中的循环时间效果明显延长[4]。与白蛋白类似，红细胞膜是另一种内源性成分，对于药物载体具有重要作用。例如，Jiang等[6]设计了一种红细胞膜纳米颗粒(EMNP)，可提高PTX的口服生物利用度，其渗透率高于游离PTX对单层细胞和肠黏膜组织，并具有持续释放特性。

1.2 外源性成分纳米颗粒

除内源性成分外，一些具有完美生物相容性的外源性聚合物，如壳聚糖，透明质酸和聚乙二醇等，也可用于递送不溶性药物。例如，He等[7]开发了PTX共轭三甲基壳聚糖纳米颗粒(TMC-PTX NPs)和叶酸(FA)修饰TMC-PTX(FA-TMC-PTX NPs)用于递送PTX。Acharya等[8]制备了与谷胱甘肽结合的PTX-GSH-PLGA NPs纳米粒，用于通过鼻腔定向输送到大脑，有助于通过血脑屏障运输少量内源性物质。Yin等[9]利用聚乙二醇二胺通过二硫键(HA-SS-SA，HSS)连接的透明质酸-硬脂酸共轭物自组装的纳米颗粒的壳协同交联以制备分级纳米粒子(PHSS)并负载PTX，该分级纳米颗粒(PTX/pSH-PHSS)增强了正常生理条件下的稳定性，并在肿瘤pH和高度还原或氧化环境下加速了药物释放。

1.3 其他纳米颗粒

Tarantash等[10]采用共沉淀法合成了L-天冬氨酸包裹的磁性纳米粒(F-AsP-NPs)并通过羧基之间的酯化反应成功负载PTX制备得到F-Asp-PTX纳米粒。其平均大小为(46.1±7.8)nm。对MCF-7细胞系F-Asp-PTX纳米粒表现出pH依赖性药物释放行为，具有明显的抗癌作用。Sun等[11]设计了一种新的氧化还原反应吉西他滨(GEM)共轭聚合物(PGEM)作为一种小型纳米载体，可同时递送亲水GEM和疏水PTX等。功能化碳纳米颗粒(CNP)在各种药物输送应用中显示出希望。如Garalleh等[12]开发了两个模型来确定PTX作为结合到半径变化的单壁碳纳米管(SWCNT)上的抗肿瘤药的有效性，数值结果表明，SWCNT可以装载PTX。金纳米粒在光热治疗肿瘤中具有很大的潜力，如Liu等[13]将mPECT二嵌段共聚物用于制备mPECT修饰的金纳米棒(AuNR-mPECT)，并将PTX负载形成PTX-mPECT-NPs。PTX/mPECT-NPs以恒定速率持续释放并表现出出色的光热效应。

2 脂质体

脂质体作为一种纳米递药系统，能降低药物不良反应，提高药物的治疗指数，改善药物药代动力学的性质。脂质体作为商业化的第一种纳米递药系统，在肿瘤方面的应用具有一定的价值，并有较久的研究历史。目前，脂质体的发展态势良好，出现了普通被动靶向脂质体、主动靶向脂质体、环境响应型脂质体、双载药脂质体和弹性脂质体等脂质体。然而，脂质体仍存在物理和化学不稳定的特性，易被网状内皮系统吞噬和靶向性差等问题。

2.1 靶向脂质体

脂质体的靶向性可通过受体靶向脂质体和抗体靶向脂质体等来实现，例如叶酸(Folic acid， FA)，转铁蛋白(Transferrin， Tf)，透明质酸(Hyaluronic acid， HA)和靶 向肽(Targeting peptides)等。Li等[14]构建了细胞穿透肽dNP2和肿瘤微环境可裂解的FA双重修饰的PTX负载脂质体，用于神经胶质瘤的靶向递送，促进了对肿瘤细胞的深入渗透。同时，FA的裂解进一步使dNP2的细胞通透性最大化，表现出增强的肿瘤靶向作用。Chen等[15]将特异性靶向配体Tf和穿透细胞的肽TAT都缀合到脂质体(TF/TAT-LP)上，形成装载有DOX和PTX的TF/TAT-PTX/DOX-LP，显示出最佳的抗神经胶质瘤效果，并改善了胶质瘤的存活时间。

2.2 环境响应型脂质体

在环境响应型脂质体中，主要有pH敏感型脂质体和磁靶向脂质体等。如Monteiro等[16]制备了负载PTX的FA涂层长循环且对pH敏感的脂质体(SpHL-FA-PTX)的制备。SpHL-FA-PTX可大量释放PTX，SpHL-FA-PTX处理的动物的坏死和炎症区域增加，其疗效更高。Chen等[17]制备了由十八烷基季铵化羧甲基壳聚糖(OQC)，胆固醇和磁性NPs组装而成负载PTX的上皮生长因子受体(EGFR)功能化磁性聚合物脂质体(MPLs)，结果表明MPLs不仅在磁力的作用下在肝脏中积累。此外，增强了载有PTX的EGFR缀合的MPLs向肿瘤部位的转运。

2.3 双载药脂质体

由于肿瘤细胞的免疫微环境，多重耐药和生理屏障等影响，联合给药就显得尤为关键。如Eloy等[18]采用薄脂膜水合合成以SPC：Chol：DSPE-PEG(2000)为基础，制备同时负载紫杉醇和雷帕霉素的共载脂质体。与游离药物相比，脂质体对4T1乳腺癌细胞系的细胞毒性更大，并且药物协同作用明显。Roque等[19]通过脂质膜形成法制备LCFL-PTX/DXR脂质体。PTX和DXR的包封率分别为(74.1±1.8)%和(89.6±12.3)%，使用4T1乳腺癌细胞的细胞毒性研究显示，与游离药物治疗值相比，LCFL-PTX/DXR治疗的抑菌浓度低。此外，LCFL-PTX/DXR治疗的组合指数(CI)表明药物之间具有很强的协同作用。

2.4 弹性脂质体

在各种纳米递药系统中，弹性脂质体具有增强渗透性的优势。通过在普通脂质体中添加合适的表面活性剂形成的弹性脂质体具有可变形性，使它们能够穿过角质层中小于自身尺寸的孔，从而可以将药物递送至皮肤，甚至全身循环。Utreja等[20]采用旋转蒸发超声法制备了一种磷脂酰胆碱和Span 80组成的基于PTX的脂质体。其载药量是正常脂质体制剂的3倍，对皮肤没有刺激，在进入血液循环后可以通过EPR效应积聚在肿瘤组织中。

3 纳米乳

纳米微乳由水相、油相和表面活性剂按适当比例自发形成的透明或半透明的，黏度低和热力学稳定的油水混合物。由于微乳液具有多种优点，因此可以应用于纳米递药系统中。如Meher等[21]制备了生育酚聚乙二醇琥珀酸酯辅助的自纳米乳化系统(SEDDS)，形成PTX-SEDDS纳米乳。与紫杉醇相比，PTX-SEDDS表现出更高的G2M细胞周期停滞，细胞凋亡，线粒体膜电位破坏和ROS产生。PTX-SEDDS的口服生物利用度比PTX高约4倍。

4 纳米胶束

聚合物胶束由中心疏水核和亲水外壳组成。具有亲水性的聚合物胶束通过避免网状内皮系统(RES)的摄取来延长循环时间。此外，可控粒径的聚合物胶束可以实现被动靶向，也可以通过修饰叶酸等靶向分子实现主动靶向。胶束由于其特殊的结构，已被用作PTX递药系统。Shuai等[22]利用功能性聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)与TAT结合，并将PTX自组装负载形成纳米胶束(TAT-NP-PTX)，其粒径为20 nm，并在人乳腺癌细胞中的积累增强而显示出明显增加的细胞毒性。总的来说，这些研究表明聚合物胶束在提高 PTX 的生物利用度方面具有潜力。

5 固体分散体

制备固体分散体是提高难溶性药物溶出度和口服生物利用度的一种有效方法。如Xiang等[23]通过二嵌段共聚物mPECT成功地将PTX包封形成固体分散体，其固含量为25 wt%的载药，并具有良好的再分散性，并且在控制用作药物递送系统的NPs分散体方面显示出潜力。

6 前体药物

近年来，前体药物和纳米技术在药物递送领域的广泛应用极大地丰富了抗肿瘤药物的递送策略。而基于小分子前体药物的自组装纳米递送系统将前药策略和纳米技术的优点结合到一起，以其载药量高、稳定性好、毒副作用低等优势已成为近几年化疗药物递送研究的热点。不论是前药还是纳米递药系统，智能触发药物在靶部位的选择性释放对于制剂的有效性和安全性都非常重要。为了提高紫杉醇在水中的溶解度和肿瘤靶向性，Cai等[24]通过聚合和共轭化学制备基于支化聚合物的PTX-Gd纳米颗粒(BP-PTX-Gd NPs)，在生理条件下具有很高的稳定性，对4T1细胞表现出与游离PTX相似的高细胞毒性。

综上所述，虽然纳米递药系统具有提高PTX生物利用度和降低不良反应等优良特性，但同时，其本身也具有许多亟待攻克的问题。如纳米递药系统物理和化学不稳定性和疗效方面尚有待于进一步提高等问题。所以，目前只有少数进入了临床评价，大多数还只是在临床前评价阶段。因此随着各递药系统进一步的研究和发展，相信未来将产生更有效更安全的PTX递药系统。