口腔苔藓样病变的研究进展

2020-01-08陈煜鑫周瑜陈谦明

国际口腔医学杂志 2020年1期

陈煜鑫周瑜陈谦明

口腔疾病研究国家重点实验室国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院口腔黏膜病科成都 610041

口腔苔藓样病变（oral lichenois lesion，OLL）是一类临床表现、病理特征与口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）临床表现极其相似，往往难以区分的疾病[1]。Finne等[2]首先将由汞合金修复体引起的类似OLP的口腔黏膜病称为OLL。van der Meij等[3]改进世界卫生组织标准，提出只有同时符合临床和组织病理学表现才能诊断为OLP，其余不典型表现均诊断为OLL。鉴于各个文献中所使用的名称较混乱，如口腔苔藓样反应（oral lichenoid reaction，OLR）、扁平苔藓样病变、口腔苔藓样组织反应（oral lichenoid tis sue reaction，OLTR）、苔藓样接触性口炎等[4]。本文为方便、简洁起见，统一采用OLL进行叙述，并从OLL的病因、临床表现、发病机制、组织病理学表现及治疗等方面介绍OLL的研究新进展。

1 病因

OLL按照不同病因可分为以下4种类型。

1）汞合金修复体及其他口腔接触材料相关性OLL：有学者[5-8]研究发现汞合金接触能够引起OLL，当去除汞合金后，苔藓样改变发生了消退或明显改善。除汞合金外，铜、锡、金、钯、镍、铬、钴、丙烯酸盐等也可引起OLL[9-10]。Thanyavuthi等[11]统计了不同过敏原的致病率后发现，银汞合金接触在OLL患者中的发生率高达58.5%，因此汞合金被认为是最常见的过敏原，硫酸铜次之。

2）药物相关性OLL：也称为口腔苔藓样药疹（oral lichenoid drug eruption，OLDE）或口腔苔藓样药物反应（oral lichenoid drug reaction，OLDR）。De Rossi等[12]和Alqahtani等[13]研究发现引起OLL的常见药物有：①抗生素类；②高血压类；③重金属化合物；④利尿剂；⑤抗疟疾药物；⑥非甾体抗炎药；⑦降胆固醇药物；⑧精神药物等。据报道，在降压药甲基多巴使用中，约20.37%患者发生OLL，在抗病毒类药物Ⅰ型干扰素使用中，约11.11%患者发生OLL，在肿瘤坏死因子抑制剂英夫利昔单抗使用中，约9.26%患者发生OLL[14]，以及生物制剂阿巴西普亦被报道可引起OLL[15]。

由于目前抗肿瘤靶向治疗的兴起，大量的靶向药物应用于临床，丰富了可引起药物相关性OLL的药物种类。Schmouchkovitch等[16]曾报道1名50岁女性肾上腺癌患者，在接受米托坦治疗6个月后，其口腔和阴道黏膜均出现糜烂性病变，经活检诊断为苔藓样反应。其他能够引起OLL的抗肿瘤靶向药物还有BCR-ABL基因抑制剂伊马替尼，以及程序性死亡受体1/程序性死亡配体1（program med cell death protein 1/programmed cell death 1 ligand 1，PD-1/PD-L1）免疫检查点抑制剂纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗等[14,17-21]。此外，还有接种乙肝疫苗后发生OLL的罕见病例[22]。随着愈来愈多的新药进入临床，引发OLL的药物种类可能会不断扩大和增多。

3）慢性移植物抗宿主病（chronic graft versus host disease，cGVHD）相关性OLL：cGVHD是异基因造血干细胞移植术（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）或器官移植术后发生的一种自身免疫性疾病，这类患者往往会继发OLL，且患病率较高[23-25]。

4）其他：除以上3大类主要的致病因素之外，亦有报道菌斑微生物[26]、咀嚼槟榔[27-28]、咀嚼烟草[29]等可能与OLL的发生相关。此外，一些口腔健康用品和食品饮料添加剂也可能导致易患人群罹患OLL，例如：肉桂[30-31]、香芹酮[32-33]、滑石粉[34]、人工有色糖果[35]、奎宁水[31]等。

2 临床表现

OLL和OLP的临床特征类似，这使得两者单独从临床表现上很难鉴别。OLL和OLP均可表现为由点状或圆球状灰白色角化小丘疹组成的白色条纹，根据丘疹的排列方向不同，可分为网状、环状、条状和斑块状等，可伴有黏膜充血、糜烂、萎缩、水疱等症状。OLP双侧对称发生，而OLL多发于单侧，且与是否邻近金属类修复体关系密切[36]。除系统疾病引起的OLL外，其他类型的OLL可通过更换修复材料或停用可疑药物，观察临床症状是否消退来确认因果关系。通常在去除这些刺激因素后，症状可能会迅速消退，也可能需要几个月的时间[12]，可借此鉴别OLP。药物性OLL的临床表现更多样，但仍普遍发生在单侧，并伴有糜烂。

3 发病机制

OLL的发病机制尚不明确，目前多认为汞合金修复体及其他口腔接触材料相关性OLL与药物相关性OLL的发病机制类似，属于迟发型超敏反应。前者发病过程中，汞离子可与口腔上皮自身蛋白结合形成复合物，复合物被朗格汉斯细胞等抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）识别为异物，并被降解为寡肽，同时APC被活化成汞肽特异性T淋巴细胞，经血液迁移到全身外周组织。一旦致敏个体的口腔黏膜重新接触汞将引发局部免疫应答，招募炎性细胞至与汞接触的口腔黏膜处，而去除汞暴露后病损可能会愈合[37]。在药物相关性OLL的发病过程中，大部分学者认为，某些药物或者其代谢物可作为半抗原，与自身蛋白直接结合，之后被APC提呈，作为异物被特异性T细胞识别，从而引发药物相关性OLL[38]。也有假说[39]认为，药物相关性OLL可能是由主要细胞色素酶P-450基因变异导致的药物代谢不良造成。

在cGVHD相关性OLL发病过程中，有学者[40]认为，宿主接受的放射治疗和化学治疗造成了宿主细胞损伤，细胞因子的释放以及黏附分子、主要组织相容性复合物上调，促进供者T淋巴细胞对同种异体抗原识别。受者APC与供者T淋巴细胞间发生相互作用，这一过程在OLL发展中起到一定作用。APC-T淋巴细胞反应之后的炎性级联将刺激基质细胞增殖，最终造成OLL相应的临床表征。Salem等[41]研究发现，OLL患者中Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）表达紊乱，TLR被过敏原和半抗原修复体致敏，导致TLR反应活性进一步增强，使口腔上皮细胞对危险相关分子（danger-associated molecular pattern，DAMP）更加敏感，当DAMP深入基底上皮层，遇到TLR阳性单位，将诱导炎症反应，产生蛋白酶，最终损害周围组织。

4 组织病理学

OLL具有和OLP类似的组织病理学特征，主要表现为基底层改变，浆细胞、淋巴细胞和中性粒细胞上皮下浸润等等。Yamanaka等[42]研究发现，OLL只有半数出现了上皮下结缔组织基底细胞层液化变性和带状淋巴细胞浸润的组织病理学特点，而OLP（100%）均有此表现；与OLP的带状淋巴细胞浸润模式相比，OLL则表现为淋巴细胞浸润范围更广，直达深部结缔组织。Thornhill等[43]提出，汞相关口腔苔藓样反应（amalgamassociated oral lichenoid reaction，AAOLR）可能存在以下OLP不具备的特征：1）部分或全部区域的炎性浸润由深至浅；2）局灶性血管周围浸润；3）结缔组织中浆细胞累积；4）结缔组织中中性粒细胞累积，而且当使用这些特征来区分AAOLR和OLP时，还要排除念珠菌的存在和溃疡区域，因为这两者都可能导致中性粒细胞和浆细胞累积。van den Haute等[44]则在苔藓样药疹组织中观察到，超过50%标本的上皮呈局灶性角化不全，颗粒层局灶性中断，以及颗粒层和角化层中存在细胞样小体，而在15例先天性扁平苔藓中均未发现这些特征。Ramalingam等[45]、Juneja等[4]研究发现，相比于OLL，OLP基底膜变性区脱颗粒的肥大细胞数量增多，血管增多，过碘酸雪夫染色（periodic acid-Schiff stain，PAS）阳性的基底膜厚度增加，上皮厚度减少。上述病理特点有助于区分OLP和OLL。

5 潜在恶性

目前，学界普遍对将OLL纳入口腔潜在恶性疾病（oral potentially malignant disorder，OPMD）范畴达成共识，认为OLL、OLP和口腔白斑等同属癌前病变。有学者[46-48]研究认为，OLL具有潜在恶性，且有较高风险。van der Meij等[49]对OLP（67名）和OLL（125名）患者进行了平均为期53.8个月的对照研究，发现有4名患者（2男2女）在随访期间发生了口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC），并且均发生在OLL组（2.1%）。Aghbari等[50]研究了419例OLL患者和19 676例OLP患者，发现OLL患者的恶变率（2.5%）高于OLP患者的恶变率（1.1%），且吸烟者、饮酒者和丙型肝炎感染者的恶变风险要高于不具有这些危险因素的患者。Fitzpatrick等[51]研究发现，OLL诊断恶变的平均时间为51.4个月，平均癌变年龄为60.8岁，女性更多，舌部最为常见。

6 检查和治疗

6.1 检查方法

OLL单纯的临床表现、组织病理学表现和OLP具有相似性，因此应该加强病史询问（如近期用药史、口腔修复史、系统疾病史）和针对可能的致病原因逐条排查。Lynch等[52]建议因口腔金属义齿导致的OLL患者，需检查延迟性接触过敏，即斑贴试验，斑贴试验被认为是检测接触过敏性OLL的有效手段[10,53-55]。但是，Suter等[56]却更加谨慎地认为斑贴试验的结果与OLL并不总是相关，临床怀疑OLL时还需结合其他表现才能确诊。因此，仅仅根据OLL斑贴试验的阳性结果还不能做出最终诊断。因此，Bombeccari等[57]提出用淋巴细胞转化试验作为辅助斑贴试验的一种有效的体外检测方法。总之，任何检查结果都不能单独诊断OLL，需结合临床、病损形态和斑贴试验结果作为诊断、预后的指标[11]。

6.2 治疗方法

1）去除可疑致病因素：在专业医生指导下停用或更换可疑药物；采用树脂、陶瓷（如长石陶瓷[55]）等其他生物学性能良好的材料代替银汞合金等口腔金属修复体。Mårell等[58]认为口腔金属修复体去除后，OLL症状得到了改善。

2）药物治疗：局部应用皮质类固醇是目前治疗OLL最有效的手段。例如：用0.1 g·L-1地塞米松溶液（5 mL）或者0.3～0.6 g·L-1布地奈德溶液（10 mL）或3 g·L-1强的松龙溶液（5 mL）或1%曲安奈德溶液（5 mL）漱口4～6 min，每天4～6次；凝胶/软膏类皮质类固醇，如0.05%醋酸氟轻松或0.05%氯倍他索或0.05%二丙酸倍他米松或0.1%～0.5%曲安奈德等，涂抹患处，每天2～4次，每次10～15 min[59-61]。对于皮质类固醇药物治疗无效的OLL患者，可使用环孢霉素含漱剂。对于迁延不愈的OLL患者应注意白色念珠菌感染的可能，可使用氯己定漱口液、制霉素菌素或碳酸氢钠含漱液等抗真菌药物。此外Georgakopoulou等[62]提出克拉霉素（250 mg·d-1，隔日1次）联合泼尼松龙（15 mg·d-1）治疗上唇、牙龈苔藓样病变疗效良好，可作为补充治疗方法。

3）光化学治疗：对于cGVHD相关性OLL来说，体外光分离置换疗法也是一种有效的治疗方法[63]。

4）手术治疗：若病损区域出现范围扩大、质地变硬、溃疡等，应视为手术切除活检的适应证。若为良性病变，活检后1年内，平均每3个月复查1次，第二年可延长为每6个月复查1次。而当原病变区域再次发生不良改变时，应立即行二次活检，若为恶性病变，应及时行后续抗肿瘤治疗。

5）心理治疗：由于OLL具有潜在恶性，口腔医生在告知患者病情时应注意消除患者的恐惧情绪，保持医学人文关怀精神。Tadakamadla等[64]研究发现，OPMD对患者的影响超出了身体损伤和功能限制，延伸到患者日常生活的各个方面，尤其是心理和社会健康方面。Zucoloto等[65]也研究发现，OLL患者病情越严重，心情越焦虑，口腔健康影响程度越高，生活质量越低。因此，给予OLL患者心理和精神疾病的关切对于治疗和恢复是有益的。这一点应当引起口腔医生的重视以及对未来治疗方案新的思考和探索。

6）随访：van der Meij等[49]建议对OLL患者每年检查2次。De Rossi等[12]认为，OLL患者存在明显的癌变风险，有必要进行频繁的随访和重复活检。Ruokonen等[66]也认为通过每年对患者的检查，可以尽早发现病变的恶性转化和肿瘤的复发。