杞菊地黄丸治疗干眼症有效性及安全性的Meta分析

肖西立，李 涓

0 引言

干眼症，又称角结膜干燥症，是由于泪液的量或质或流体动力学异常引起的泪膜不稳定和(或)眼表损害，从而导致眼不适症状及视功能障碍的一类疾病[1]。根据我国现有的流行病学研究显示，干眼在我国的发病率较美国及欧洲高，约在21%～30%[1]。随着老龄化进程加快、生活中电子产品泛滥、环境污染等影响，未来5a干眼症患者人数还将快速增长，并趋于年轻化。目前干眼症的治疗尚无特效药，常采用药物及手术治疗，但存在不良反应且容易复发。近年来，中医药治疗干眼症取得了长足进展，以其独特优势，为干眼症的治疗开拓了新的诊疗思路和方法。但受样本量小等因素的影响，其疗效仍存在争议。因此，本研究全面检索了国内外关于杞菊地黄丸治疗干眼症的临床随机对照试验(randomized controlled trail，RCT)，并进行系统评价及Meta分析，旨在全面评价杞菊地黄丸的有效性和安全性，以期为干眼症的治疗提供依据。

1 资料和方法

1.1资料

1.1.1研究类型杞菊地黄丸治疗干眼的RCT。

1.1.2研究对象符合干眼诊断标准的成人，无国籍、种族、性别等限制。

1.1.3干预措施试验组使用杞菊地黄丸治疗干眼；对照组使用常规治疗(药物或人工泪液)。其他干预措施在试验组及对照组之间一致。

1.1.4结局指标主要结局指标：基础泪液分泌试验(Schirmer Ⅰtest,SⅠt)、泪膜破裂时间(break-up time,BUT)、安全性分析；次要结局指标：角膜荧光素钠染色(fluorescent,FL)、总有效率。

1.1.5排除标准(1)非中、英文文献；(2)儿童干眼；(3)因白内障手术或角膜屈光手术等手术原因导致干眼；(4)通过各种方法无法获得全文；(5)重复发表文献；(6)结局指标与本研究无关的研究；(7)原始研究数据缺失或数据不能提取。

1.2方法

1.2.1文献检索策略计算机检索PubMed,EMBASE,Web of Science,The Cochrane Library,CBM,CNKI,VIP和万方等数据库，搜集关于杞菊地黄丸治疗干眼的研究，检索时限均为建库至2019-06。检索采用主题词联合自由词的方式进行。中文检索词包括：干眼、角结膜干燥症、杞菊地黄丸等；英文检索词包括：dry eye,keratoconjunctivitis sicca,xerophthalmia,qijudihuang等。同时手工检索纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。

1.2.2文献筛选和资料提取由2名研究者独立阅读所获文献题目及摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，阅读可能符合纳入标准的文献全文，以确定是否真正符合纳入标准，而后交叉核对，意见不一致时，经由讨论协助裁定。2位研究者按照预先设计好的资料提取表进行资料提取，内容包括：(1)纳入研究的基本情况，包括第一作者、发表年份、国家及基金资助等；(2)纳入研究的基线特征，如样本量、性别、年龄等；(3)偏倚风险评价的关键要素；(4)所关注的结局指标、不良反应及随访时间等。

1.2.3纳入研究的偏倚风险评价由2名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险。

1.2.4证据质量评级采用GRADE系统进行证据质量评价。根据GRADE评级标准，证据质量将被评为“高”、“中”、“低”、“极低”4个等级(表1)。本研究仅纳入起始于高级别的RCT，故只考虑以下5个方面的降级因素：(1)研究的偏倚风险；(2)研究结果的不一致；(3)研究结果的间接性；(4)研究结果的不精确性；(5)发表偏倚。

图1 文献筛选流程及结果。

表1 GRADE证据等级含义

1.2.5缺失数据的处理如果缺少需要的数据，将联系纳入文献的作者以获取更多信息。如果作者没有回复，将尝试通过公式进行数据计算或合并，这些缺失数据是否会对本研究结果造成影响将在敏感性分析中进行评估。

1.2.6敏感性分析通过评估方法学质量、缺失数据等对本研究结果的影响，将对主要结局指标进行敏感性分析以验证研究结论的稳健性。

1.2.7发表偏倚如果报告主要结局指标的研究数量超过10篇，将绘制漏斗图以评估纳入研究发表偏倚的可能性。

统计学分析：采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1)，同时结合I2定量判断异质性的大小。若P>0.1，I2≤50%，提示存在同质性，采用固定效应模型进行效应值的合并；若P≤0.1，I2>50%，提示存在异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行效应值的合并。Meta分析的检验水准为α=0.05。采用Egger及Begg检验对发表偏倚进行检测。

2 结果

2.1文献筛选流程和结果初检共获得相关文献195篇，通过去重、阅读文题、摘要和全文，最终纳入17个RCTs[2-18]，文献筛选流程及结果见图1。

表2 纳入研究的基本特征

注：T：试验组；C：对照组；①：BUT；②：SⅠt；③：FL；④：总有效率。

2.2纳入研究的基本特征共纳入17篇RCTs，共1662例受试者，其中干预组834例，对照组828例。试验组使用杞菊地黄丸，对照组使用药物或人工泪液，其他干预措施在试验组及对照组之间一致。纳入研究的干预周期为1～3mo。9篇RCTs报道了是否存在不良反应。2篇RCTs[3，10]报道进行了随访。所有研究均未报道是否接受资金资助及利益冲突声明。纳入研究的基本特征见表2。

2.3偏倚风险评价结果纳入研究中，6篇RCTs[3,4,9,13,14,16]采用了正确的随机方法，评价为“低风险”。所有研究均未报道分配序列隐藏、对受试者和研究人员实施盲法及对结果测量者实施盲法。除了2篇RCTs[8，12]外，其他研究均无数据不完整及选择性报告。纳入研究的偏倚风险评价结果见图2。

图2 A、B：偏倚风险评价图。

2.4 Meta分析结果

2.4.1泪膜破裂时间共13个研究[3-6，8-9，10-14，17-18]比较了两组泪膜破裂时间。各研究间存在统计学异质性，故采用随机效应模型进行分析。逐一剔除纳入研究进行敏感性分析，结果未发生改变，提示Meta分析结果稳健。Meta分析结果显示，杞菊地黄丸组泪膜破裂时间长于对照组[MD=4.32，95%CI(3.15，5.49)，P<0.00001]，见图3。

图3 杞菊地黄丸与对照组对干眼症BUT影响Meta分析。

2.4.2基础泪液分泌试验共12个研究[3-6，8-13，17-18]比较了两组基础泪液分泌量。各研究间存在统计学异质性，故采用随机效应模型进行分析。逐一剔除纳入研究进行敏感性分析，结果未发生改变，提示Meta分析结果稳健。Meta分析结果显示，杞菊地黄丸组基础泪液分泌量多于对照组[SMD=1.07，95%CI(0.71，1.42)，P<0.00001]，见图4。

图4 杞菊地黄丸与对照组对干眼症SⅠt影响Meta分析。

2.4.3角膜荧光素钠染色共6个研究[4，10，12-14，17]比较了两组角膜荧光素钠染色情况。各研究间存在统计学异质性，故采用随机效应模型进行分析。逐一剔除纳入研究进行敏感性分析，结果未发生改变，提示Meta分析结果稳健。Meta分析结果显示，两组角膜荧光素钠染色差异具有统计学意义[MD=-1.01，95%CI(-1.61，-0.40)，P=0.001]，见图5。

图5 杞菊地黄丸与对照组对干眼症FL影响Meta分析。

2.4.4有效率共9个研究[2，5-7，9，11，15，16，18]比较了两组有效率。各研究间不存在统计学异质性，故采用固定效应模型进行分析。逐一剔除纳入研究进行敏感性分析，结果未发生改变，提示Meta分析结果稳健。Meta分析结果显示，杞菊地黄丸组有效率优于对照组[OR=7.22，95%CI(4.36，11.93)，P<0.00001]，见图6。

图6 杞菊地黄丸与对照组对干眼症有效率影响Meta分析。

2.5安全性纳入研究中，3篇RCTs[3，9，17]报道不存在不良反应。6篇RCTs[2，5-8，15]报道了研究过程中两组出现了不良反应。常见的不良反应为眼睑皮肤炎症、充血、瘙痒等轻微症状，患者均能够耐受且经过治疗均消失。但由于纳入研究中包含两组均使用西药的研究，不能明确不良反应是否是由西药造成，故还需未来研究对杞菊地黄丸的安全性进行进一步研究。

2.6发表偏倚以结局指标泪膜破裂时间作漏斗图，采用Egger及Begg检验对发表偏倚进行检测，结果表明P=0.008，均<0.05，提示存在明显发表偏倚(图7、8)。以结局指标基础泪液分泌试验作漏斗图，采用Egger及Begg检验对发表偏倚进行检测，结果表明P=0.138,均>0.05，提示无明显发表偏倚(图9、10)。

图7 泪膜破裂时间的Begg检验。

图8泪膜破裂时间的Egger检验。

图9 基础泪液分泌试验的Begg检验。

图10基础泪液分泌试验的Egger检验。

2.7 GRADE证据等级评价经过GRADE系统对结果进行证据等级强度分析，与对照组相比，杞菊地黄丸治疗干眼症BUT的证据等级为“低”；SⅠt的证据等级为“低”；FL的证据等级为“极低”；有效率的证据等级为“低”，见表3。

表3 GRADE证据质量分级

3 讨论

干眼症在祖国医学中属于“神水将枯”、“神水枯瘁”等范畴。《内经》中提到：“肾者水脏，主津液”。《灵枢》曰：“五脏六腑之津液，皆上注于目而为之精。”祖国医学认为，肝开窍于目，泪为肝之液。而《银海精微》提到：“泪为肝之液”。故肝肾失调，精血亏虚，虚火上炎，灼津耗液，出现干眼的症状。阴精亏虚是干眼症的发病基础，因此，从肝肾入手治疗干眼症具有重要的临床意义。杞菊地黄丸由六味地黄丸加枸杞子、菊花而成，具有滋肾养肝的作用，临床上常用于治疗干眼症。

但由于样本量小、研究质量低等因素限制，其疗效存在争议。因此本研究全面评价杞菊地黄丸治疗干眼症的有效性和安全性，以期为干眼症的治疗提供依据。本系统评价及Meta分析对杞菊地黄丸和常规干预措施治疗干眼症的疗效进行比较，结果显示，与对照组相比，杞菊地黄丸组在泪膜破裂时间、泪液分泌量、角膜荧光素钠染色、总有效率等方面更优，且差异均有统计学意义。且两组均未出现严重不良反应。

但受纳入研究质量的影响，上述结果还需谨慎对待。正确的随机方法和分配隐藏是避免选择性偏倚的重要手段。纳入研究中，仅6篇RCTs采用了正确的随机方法，被评价为“低风险”。3篇RCTs采用按患者意愿等高风险随机分组方法，其余研究未明确说明所采用的随机分组方法且所有研究均未报道分配序列隐藏。本研究的纳入研究均未对受试者和研究人员实施盲法及对结果测量者实施盲法，但由于关注的结局指标多为客观性结局指标，能够将主观因素对研究的影响降至最低。除此之外，纳入研究均未声明是否存在利益冲突，也未报告基金支持及资金来源，可能是影响研究结果的原因。

本研究的局限性：(1)本研究仅检索中英文数据库，可能存在偏倚；(2)由于不同研究对象干眼的病因不同，可能是异质性的来源，但由于不同病因的研究过少，未进行亚组分析；(3)纳入研究多关注近期疗效，而忽略了长期随访。

综上所述，现有证据表明，与常规治疗相比，杞菊地黄丸在治疗干眼具有更佳疗效，且未有研究报道出现严重的不良反应。但受纳入研究质量和数量的限制，上述结论尚待开展更多高质量研究予以验证。