经皮给药系统研究进展*

周惠惠，王 琦，2，梅兴国，2*，肖若蕾

(1.湖北科技学院药学院，湖北 咸宁 437100；2.军事医学科学院毒物药物研究所)

经皮给药系统是指将药物通过皮肤，以固定的速度输送到血液循环中，是口服和静脉给药的另一种选择。1979年，美国批准了第一个用于全身分娩的透皮系统，即为期三天的东莨菪碱贴片，用于治疗晕动病[1]。十年后，尼古丁贴片成为第一个经皮给药的产品，提高了经皮给药在医学和公众中的知名度。如今，雌二醇、芬太尼和利多卡因等药物都有经皮给药系统，该系统将药物或大分子以固定的速度通过皮肤无痛地输送到血液循环中，与传统给药方式相比，能防止肝脏首次代谢，提高治疗效率和维持稳定的血浆水平，克服了传统给药的弊端，展示了经皮给药系统广阔的发展前景。

1 经皮给药系统基础

1.1 皮肤结构及功能

人类皮肤覆盖了身体大部分，其主要功能是保护身体免受水分流失和潜在有毒化合物、过敏原和微生物的进入。人类皮肤包括表皮、真皮和皮下组织，皮脂腺和汗腺贯穿其中。表皮是一种动态的，不断自我更新的组织，主要包括角质层和活性表皮层。角质层是由死亡的、部分干燥的和角质化的表皮细胞组成，其结构可以用所谓的“砖块和砂浆”模型来解释，其中角质形成细胞代表砖块，而细胞间脂质和保水天然保湿因子充当砂浆[2]。角质层是特殊的脂类，其中长链神经酰胺、游离脂肪酸和胆固醇为主要脂类，脂溶性与其他生物膜不同[3-4]。对亲水性化合物来说角质层是透过皮肤的最大屏障，而相对于亲脂性的化合物却最具抵抗力[5]。

1.2 药物渗透皮肤的途径

药物渗透皮肤途径主要包括3种[6]。其一，跨细胞途径，药物透过角质层细胞进入活性表皮，扩散后经真皮层中毛细血管吸收进入体循环。其二，跨细胞间质途径，药物通过角质细胞间类脂双分子层进行扩散，这是药物吸收的主要途径。其三，跨皮肤附属器，透过皮肤附属器即毛囊、皮脂腺及汗腺吸收，该途径是针对那些难以通过充满类脂的角质层屏障吸收的药物，如亲水性大分子、离子型等药物。

2 经皮促渗方法

目前大部分药物因缺乏一种最佳的物理化学性质平衡(低分子量、足够的溶解度和适当的亲脂性)，难以透过皮肤发挥局部或全身治疗作用[1]，随着新技术和新方法的发展，许多旨在改善渗透不足的方法已经被开发出来，使得药物的经皮渗透率得以提高，包括物理方法和化学方法。

物理方法，例如离子导入、电穿孔、微针、超声波，除此之外还有磁光、无线电波、驻极体等。董法杰等[7]将正极体作用于SD大鼠2h，通过DSC技术观察正极性驻极体对大鼠皮肤结构的影响，结果表明，正极体驻极性的生物效应改变了大鼠皮肤角质层结构，增强了类脂的流动性，对药物渗透具有促进作用。Hayden等[8]研究了卡铂离子导入法对小鼠视网膜母细胞肿瘤的作用。当卡铂浓度为7mg/mL时，50%的小鼠视网膜母细胞瘤得到抑制；当卡铂浓度低于10mg/mL时，未观察到角膜毒性。说明离子导入的促渗作用是用药安全的，可以有效控制给药剂量。Li等[9]研究发现超短微针法能显著增强加兰他敏(GAL)的转运，渗透量与插入力强度成正比，并且扁平尖端的超短微针优于尖锐尖端的微针。

化学方法主要是在处方中加入功能性辅料—吸收促渗剂，用于改善药理活性药物的吸收。目前许多化合物已被进行了渗透增强活性评估，包括硫氧化物(如二甲基亚砜)、氮化物(如月桂醇)、吡咯烷酮(如2-吡咯烷酮)、醇和烷醇(乙醇或癸醇)、二醇(如丙二醇)、表面活性剂、萜类或泡状载体如脂质体，它们具有低毒、良好的生物相容性和优异的生物降解性，而且它们对皮肤的伤害很小。一般来说，大多数促渗剂可分为两大类:小极性溶剂(如乙醇、丙二醇)和含有极性头和疏水链的两亲性化合物(如脂肪酸、偶氮酮)。于燕燕等[10]人采用Tp-5智能扩散仪，以大鼠腹部为渗透屏障，考察不同促渗剂对祖师麻总香豆素体外经皮渗透的影响，结果表明氮酮合用丙二醇对祖师麻总香豆素经皮吸收效果最好。徐俊鸿等[11]以离体SD大鼠腹部皮肤为渗透屏障，采用Franz垂直扩散池，考察不同氮酮浓度对黄芩苷累积透皮吸收量的影响，结果表明，氮酮可以促进黄芩苷的吸收，且氮酮浓度为2.5%效果较好。

3 经皮给药体外评价

经皮给药体外评价是经皮给药系统一个非常重要的步骤，它是建立在经皮药物体外生物学特性与理化性质之间的关系，用来评估透皮给药的吸收速率和程度。体外评价能够节省时间和成本，有更好的重现性，主要包括体外释放和体外透皮。

3.1 体外释放

体外释放与体外透皮最明显的区别在于是否选用皮肤作为渗透屏障。体外释放通常选择以人工膜为渗透材料，主要包含透析袋法和扩散池法。透析袋法是将样品溶液置于透析袋，浸入释放介质中，样品溶液中的生物大分子因分子量大被截留在袋内，而小分子物质不断扩散透析到袋外，直到袋内外两边的浓度达到平衡为止。张燕等[12]研究双藤微乳凝胶中药物体外释药特点，采用透析袋法，选择20%乙醇、生理盐水为释放介质，结果12h青藤碱和雷公藤甲素的累计释放率分别为95%和81.4%。说明利用透析袋法考察双藤微乳凝胶的体外释放度，操作简单，方法稳定，结果重复性好。

扩散池法用于局部和透皮制剂扩散研究的合成膜通常是多孔的薄聚合物薄片，例如醋酸纤维素(CA)和聚砜，合成膜因缺乏高结构角质层的生物组成、代谢过程和在人类表皮中发现的蛋白质之间的相互作用，所以这种方法存在较大缺陷。目前国外研究一种新型合成膜—Strat-M®膜，研究表明[13]，与醋酸纤维素相比，这种合成膜含有一种脂类化合物(神经酰胺、胆固醇、游离脂肪酸和其他成分)，其比例与人体SC(角质层)中的脂类化合物相似，层状基质的渗透性更接近人体皮肤，可以成功地作为一种筛选工具，以选择最佳透皮制剂。

3.2 体外透皮

(1)扩散池的种类。目前应用于体外模型透皮扩散试验的扩散池主要有2种：立式扩散池和卧式扩散池。立式扩散池包括Franz扩散池和改良的Franz扩散池[14]。卧式扩散池是由两个对称的玻璃半室组成，皮肤夹在两个半室之间，角质层的一面作为供给室，另一侧为接受室。该装置具有良好的恒温搅拌效果，特别适用于较长时间的透皮研究。

(2)皮肤的种类。人类皮肤是体外透皮扩散试验的最佳皮肤，但不易得到，因此采用动物的皮肤来代替。目前国内外报道中，体外透皮扩散试验使用的皮肤大部分来自大鼠、家兔、豚鼠、乳猪、猴等。一般认为乳猪、猴与人的皮肤渗透性比较接近，大鼠、家兔和豚鼠等皮肤渗透性大于人体皮肤。王松等[15]通过比较自制莫匹罗星软膏与市售参比制剂的透皮效果，采用改良的单式Franz扩散池，以巴马香乳猪皮研究莫匹罗星软膏的体外透皮实验皮肤，结果显示两组制剂12h内不同时段透皮累计量差异无统计学意义。魏玉等[16]对双氯芬酸钠微乳(DS-ME)体外透皮吸收情况进行考察，通过Franz扩散池比较DS-ME与市售DS凝胶经小鼠离体皮肤透皮参数，结果表明DS-ME的稳态渗透率为34.16%、18.62μg/(cm2.h)，渗透系数分别为1.029、0.561cm/h，滞留时间分别为0.1242、0.3672h。

(3)接受介质的选择。接受介质应该无毒，不与药物发生反应，选择的接受介质必须能足够溶解试验物质，一般要求符合漏槽条件，即接受液体积为药物饱和溶液所需体积的3～7倍。在整个实验过程中，介质始终保持与皮肤的皮下完全接触，皮肤表面温度应保持在(32±1)℃。选择的接受介质必须保证被测物质在介质中的溶解度和稳定性，有时，建议在介质中添加防腐剂(叠氮化钠)，用于长期皮肤渗透实验[17]。目前常用的接受介质有生理盐水、聚乙二醇400(PEG400)、磷酸盐缓冲液。

李璐等[18]探究复方南星止痛膏活性成分在生理盐水、pH7.4磷酸盐缓冲液和30%聚乙二醇不同接受液的透皮扩散情况，利用改良的Franz扩散池，选择裸鼠为体外透皮实验皮肤，结果表明以30%聚乙二醇为接收液时，各成分的透皮扩散速率最好。有研究表明[19]不同介质之间的渗透能力存在显著差异，生理盐水或缓冲盐水溶液通常用于亲水性物质，对于脂溶性药物，可向介质中加入不同浓度的PEG400、甲醇、乙醇或表面活性剂。

4 结 语

经皮给药系统越来越受到制药工业的重视，它也代表了药物传递研究中最成功和最具创新性的领域。本文主要从经皮给药系统基础、经皮吸收促进方法、经皮吸收体外评价三方面进行综述，根据皮肤结构及生理特点，研究促渗方法使药物快速、安全、有效透过皮肤屏障。体外模型为筛选一系列药物制剂、评价皮肤渗透特性和载体系统的作用机制以及估计一系列药物分子的皮肤转运等提供了重要工具。