中药有效成分抗心脏毒性作用的研究进展*

李梦杰，李 晶，鲍翠玉**

(1.湖北科技学院药学院，湖北 咸宁 437100；2.湖北科技学院糖尿病心脑血管病变湖北省重点实验室)

心脏毒性指的是一些对心脏有毒性的药物在使用过程中对心肌细胞造成一定的伤害，心脏毒性发病时的症状包括急性心脏毒性或亚急性心脏毒性，前者不易导致临床症状的出现，后者常伴随急性左心衰竭、心包炎以及心肌炎症综合症的出现。中药在多组分药物的应用中具有重要的生物活性，而且可以通过各种成分作用于不同的靶点[1]。随着人们对抗生素耐药性和药物滥用的日益关注，中药重新获得了人们的认可。更重要的是，越来越多的具有可靠功效的活性物质或提取物质被发现；同时，在大规模生产中，质量控制措施也得到了完善[2]。我们综述了川芎嗪、白藜芦醇、和厚朴酚、葛根素、丹皮酚、姜黄素、橙皮素等中药有效成分的抗心肌细胞毒性作用，具体如下。

1 川芎嗪

川芎中存在多种有效成分，而川芎嗪则是其中比较常见的一种，川芎嗪在抗炎、抗肿瘤、抗心肌细胞毒性等方面都具有一定的成效。川芎嗪又称四甲基吡嗪，是一种没有颜色、呈针状形结晶的吡嗪类生物碱，大部分存在于植物川芎、郁金以及痛风麻疯树的根茎当中。另外，在医治心脑血管系统疾病的过程中，川芎嗪也展现出了很好的效果。据Lin等[3]报道，缺氧通过诱导HIF-1α/JNK/P38的激活可以显著升高缺氧相关蛋白HIF-1、BNIP3和IGFBP3，加强促凋亡蛋白Bax和下游的Caspase 9及Caspase 3的表达升高，而后引起心肌细胞凋亡。经川芎嗪处理后，这些现象均完全恢复；同时观察到川芎嗪通过激活IGF1受体存活途径发挥这种作用，且主要依赖于PI3K/AKT。Yang等[4]的实验结果显示，川芎嗪通过调节PI3K/AKT/GSK-3信号通路对急性心肌梗死有保护作用。也有研究表明[5]，川芎嗪可以通过增加14-3-3的表达，促进Bcl-2向线粒体的转运，改善线粒体的功能，对脂多糖诱导的心肌损害起到保护作用。

2 白藜芦醇

白藜芦醇别名芪三酚，是一种存在于自然界的多酚类化合物，主要来源于花生、葡萄和坚果的种子及表皮。白藜芦醇拥有极好的抗炎、抗癌、抗氧化、抗衰老和保护心血管的生物学效应。林岩等[6]研究表明，白藜芦醇对异丙肾上腺素导致的心肌凋亡和肥大具有拮抗作用，此作用是通过减轻内质网应激和抑制氧自由基途径实现的。夏红娟等[7]利用阿霉素诱导心肌细胞损伤，研究发现，白藜芦醇对阿霉素所致的心肌细胞毒性具有保护作用，这种保护作用与时间和浓度紧密相关；此研究还发现白藜芦醇可通过上调Sirt1蛋白表达保护阿霉素诱导的心肌细胞损伤。据报道[8]，在大鼠进行创伤出血复苏过程中给予白藜芦醇处理，可以显著改善心功能、抑制心肌细胞p-AKT的减少、阻碍心肌细胞凋亡。可见，白藜芦醇通过AKT依赖的途径减轻了创伤出血后的心脏损伤。Guo等[9]的研究表明，白藜芦醇通过抑制NADPH氧化酶衍生的活性氧和维持内源性抗氧化防御，保护心肌细胞免受高糖诱导的凋亡，而且白藜芦醇的这种保护作用主要通过AMPK相关通路介导。此外，还有报道称Sirt1被白藜芦醇激活后，NFKB-p65和组蛋白可以实现去乙酰化过程，从而减轻糖尿病所致的心脏氧化应激[10]。

3 和厚朴酚

和厚朴酚是一种白色粉末，在乙醚、苯、乙醇、氯仿等有机溶剂中易溶解，在水中难以溶解，主要存在于植物厚朴中，因其抗氧化、抗炎作用显著而闻名。有研究表明，和厚朴酚可以通过激活线粒体Sirt3抑制和逆转心肌细胞肥大[11]。宜全等[12]用和厚朴酚处理急性心肌缺血再灌注损伤的大鼠，对和厚朴酚在其中的影响和可能机制进行了研究，结果显示，和厚朴酚处理组与心肌缺血再灌注组相比，大鼠心功能得到了很好的改善。由此得出，和厚朴酚可以有效地改善心肌缺血再灌注时的心肌功能，并阻止再灌注早期心律失常的发生，这种保护作用可能是通过减少了细胞内游离钙以及减轻缺血再灌注时钙超载途径实现的。相关实验表明[13]，和厚朴酚通过改善小鼠心脏线粒体功能，能够对使用阿霉素所产生的心脏毒性起到一定的抑制作用。和厚朴酚通过激活自噬对抗β1-肾上腺素能受体自身抗体(anti-1-adrenergic receptor autoantibody，1-AAB)所致的心肌功能障碍有保护作用，提示和厚朴酚可能是治疗1-ABB阳性心肌疾病的一种潜在药物[14]。

4 葛根素

葛根素作为天然产物葛根的三大主要活性成分之一，是葛根中含量最多的次生代谢物，它存在于普通食物中，自20世纪50年代从葛根中分离得到后，葛根素就受到了科学家们的青睐。葛根素不仅对心血管疾病、神经疾病、精神疾病有疗效，对酒精诱导的脂肪生成和骨坏死也有预防作用，还可以明显降低高胆固醇饮食引起的血清和肝脏总胆固醇量。据马文等[15]研究，葛根素能够通过降低电压依赖性阴离子通道蛋白1(voltage dependent anion channel protein 1，VDAC1)的表达，使细胞线粒体通透性转换通道适度开放，进一步保护心肌缺血再灌注损伤的细胞。有研究通过检测葛根素预处理前后心肌细胞Bcl-2相关甲状腺旁素(bcl-2 associated athanogene 3，BAG3)的表达以及乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)和磷酸肌酸激酶(creatine phosphate kinase，CPK)的活性，探讨葛根素对缺氧/复氧损伤的新生大鼠心肌细胞的作用及机制，结果得出，葛根素可直接增加缺氧/复氧后心肌细胞中BAG3的转录和翻译，上调的BAG3表达通过促进自噬和减少细胞凋亡对缺氧/复氧损伤的心肌细胞具有保护作用[16]。Liu等[17]的研究提示，葛根素能减轻炎症反应，减少心脏中性粒细胞浸润和氧化应激，并能保护严重烧伤引起的急性心肌损伤。高静媛等[18]研究结果证实，葛根素对糖尿病大鼠心肌细胞的损伤有保护效果且呈剂量依赖型趋势，低、中剂量对损伤细胞改善不明显，高剂量可以显著改善心肌细胞的损伤状态。然而，葛根素对心脏的保护作用可能是通过抑制肾素血管紧张素系统这一途径实现的。

5 丹皮酚

丹皮酚，又称芍药醇、牡丹酚，是一种外观为微黄色或白色带有光泽的化学物质，主要存在于牡丹的干燥根皮。因其气味独特、溶解性极好、能够美白皮肤等特点，被广泛用作日化用品的添加剂，例如，牙膏、香皂、面膜等。丹皮酚可以通过改善心肌功能、调节炎症反应和AKT信号，有效抑制链脲佐菌素诱导的大鼠糖尿病心肌病的发生[19]。Wu等[20]探讨丹皮酚对表阿霉素心脏毒性的保护作用及其作用机制，结果表明丹皮酚可以改善心功能、减轻心肌的病理学改变和炎症反应，减少心肌细胞凋亡，增加自噬。进一步的研究表明，丹皮酚可以上调表阿霉素引起的miR-1表达降低，从而抑制PI3K/AKT/mTOR和NF-B信号通路的激活，进而有效减轻心肌损伤。Li等[21]采用低氧/复氧处理心肌细胞株构建缺血、再灌注模型，研究丹皮酚对体外模拟缺血、再灌注心肌细胞的保护作用。经过对细胞活力、细胞凋亡、蛋白表达状况的检测发现，丹皮酚可以很好的保护因缺血、再灌注损害的心肌细胞，这种保护机制很大程度上是依赖Notch1信号通路的调控。

6 姜黄素

姜黄，通常用作香料，因为它的药用性质，在印度和中国的医药系统已被普遍应用于某些疾病的治疗。姜黄的生物效应主要归功于姜黄素的抗炎、抗氧化、抗癌、促伤口愈合和心脏保护作用。姜黄素被认为是一种安全性能高、疗效好、副作用小的药物，可作为糖尿病及心血管并发症的治疗药物[22]。有研究阐明，姜黄素的摄入可以通过激活JAK2/STAT3信号通路，减轻心肌细胞氧化应激损伤，抑制心肌细胞凋亡，进而降低冠心病的发病风险[23]。姜黄素参与抗冠状动脉微栓塞诱导的心肌损伤，其作用机制可能与TLR4/MYD88/NF-B信号通路介导的心肌细胞凋亡减少和心肌炎症反应的抑制有关[24]。陆袁洲等[25]选取新生大鼠的心肌细胞，探索姜黄素对脂质和多糖复合物诱导的心肌肥大的作用和机制。通过对姜黄素低、中、高剂量处理组与脂质和多糖复合物组的比较发现，姜黄素对脂质和多糖复合物造成的心肌细胞肥大具有保护作用，且与剂量有着密切的联系，其机制或许与细胞肿瘤坏死因子的生成以及钙离子调控相关。

7 橙皮素

橙皮素是一种外观呈淡黄色针状样结晶或者粉末状的化学物质，主要存在于柑橘属幼果中，具有广泛的生物学特性，其治疗作用主要有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗过敏、抗皮炎、抗癌，已经被提出用于多种人类疾病的治疗。在心血管系统中，橙皮素具有扩张血管、降低血脂、降低毛细血管通透性和血管脆性、抑制压力超负荷引起心脏重塑的作用。有研究采用缺氧3h后复氧3h建立心肌细胞缺氧/复氧损伤的动物模型探讨橙皮素对缺氧/复氧心肌细胞损伤的保护作用，结果表明，橙皮素可以通过增加Bcl-2和减少Bax以及Caspase-3的表达量，降低心肌细胞凋亡率，实现对心肌细胞凋亡的抑制。进一步研究显示[26]，给予橙皮素后p-PI3K和p-AKT的表达水平均得到提高；与PI3K/AKT特异性抑制剂联合治疗可阻断橙皮素诱发的心肌细胞保护作用。可见，橙皮素可通过激活PI3K/AKT信号通路阻止心肌细胞缺氧/复氧损伤。Yin等[27]研究橙皮素对糖尿病心肌病的保护作用及其相关机制，发现橙皮素通过阻断NF-B信号通路，能够对糖尿病大鼠的心肌炎症及心肌纤维化达到抑制效果，且这是橙皮素抑制糖尿病大鼠心脏重构的关键机制之一。据报道[28]，橙皮素通过减少氧化应激和相关组织损害从而对顺铂引起的心脏毒性起到保护作用。

8 总结及展望

中药具有来源广泛、副作用小、耐药性强等优点，当今，中药在治疗心脏毒性方面得到了广泛的研究并取得了理想的效果。据报道，中药对心肌缺血再灌注损伤、缺氧/复氧损伤的心肌细胞、心肌细胞凋亡等都具有确切的保护作用。多种中药有效成分在治疗心脏疾病方面效果可观，例如：川芎嗪对心肌细胞凋亡、急性心肌梗死、脂多糖诱导的心肌损害有拮抗作用；白藜芦醇抑制心肌细胞凋亡和肥大，对毒性心肌细胞也有保护功效；和厚朴酚抑制和逆转心肌细胞肥大、改善心脏发生损伤时的心肌功能；葛根素对心肌缺血再灌注损伤的细胞、缺氧/复氧损伤的心肌细胞均具有保护功效；姜黄素可以拮抗心肌细胞凋亡和心肌炎症的发生；丹皮酚和橙皮素对缺氧/复氧损伤的心肌细胞有保护作用。总之，中药有效成分药理作用广泛，值得我们进一步探索研究，从而获得更多有效成分以合理地应用于抗心肌细胞毒性的临床中，为广大心脏疾病患者带来福音。