缓控释凝胶的研究进展*

王 琦，梅兴国*

(1.湖北科技学院，湖北 咸宁 437100；2.军事医学科学院毒物药物研究所)

凝胶剂是常用的外用半固体制剂，其使用方便，患者顺应性好。凝胶可与作用部位紧密粘附而发挥作用，有较好的生物相容性，可通过多种方式给药如皮肤、黏膜、腔道等。凝胶吸水膨胀后可形成水化凝胶层从而对药物的释放有一定的控释作用，缓控释凝胶较普通凝胶剂相比可控制药物的释放速度、时间、作用部位，从而提高局部的药物浓度发挥疗效避免全身作用，使机体内的药物浓度维持相对恒定的状态。由于药物的刺激性可造成受体的敏感性降低及耐药性的产生，因此，引入智能凝胶给药系统。智能凝胶在缓控释领域为一大研究热点，智能凝胶可感知外界(pH、温度、光等)的变化，从而产生相应的变化来影响药物的释放。对于不同的药物应选择合适的药物载体，但同时缓控释凝胶的应用既有优点也有缺陷。

1 智能凝胶的分类

1.1 pH敏感型水凝胶

pH敏感型水凝胶可根据体内不同部位不同的pH从而表现出不同的pH敏感性，这一性质可影响药物的释放。聚丙烯酸是一种pH敏感性水凝胶基质材料，其可根据pH的变化羧基发生不同程度的解离从而来影响溶胀程度。将药物包载于水凝胶中根据人体环境pH的不同来实现药物自动可控定点释放。江春梅等[1]以丙烯酸七苯基甲基丙烯酰氧基笼型倍半硅氧烷(MAPOSS)为单体，聚合得到共聚物P(MAPOSS-co-AA)制备P水凝胶，同时制备丙烯酸水凝胶(PAA水凝胶)，以茶碱为模型药，研究该水凝胶在SGF(胃液pH=1.2)和SIF(肠液pH=7.4)中的药物缓释性能。研究结果表明药物在SGF、SIF存在不同的释放程度，在SGF中PAA水凝胶3h的药物释放量约50%，P水凝胶为27%；在SIF中PAA水凝胶3h的药物释放量约55%，P水凝胶为36%。可得知加入少量MAPOSS的P水凝胶可降低茶碱的释放速率。李实等[2]以卡波姆及HPMC为凝胶基质材料、环孢素A为模型药物制备眼用pH敏感型凝胶，考察不同比例的卡波姆及HPMC制备的凝胶在眼内的滞留时间，结果表明0.5%和1%的HPMC溶液分别与0.1%的卡波姆溶液混合，1%HPMC的凝胶比0.5%HPMC的凝胶在眼内的滞留时间明显延长。

1.2 温度敏感型水凝胶

温度敏感型水凝胶根据环境温度不同而发生不同的响应，经历溶胶-凝胶的转变来响应温度的变化。温度敏感型水凝胶可以在预定的时间及部位按照一定的速率给药，从而提高局部的给药浓度，但是也存在一些问题，例如亲水性差、蛋白质初始突释等。用于温敏性凝胶的高聚物有壳聚糖、泊洛沙姆、海藻酸钠、HPMC等，林有文等[3]以依诺沙星为模型药物，以壳聚糖/甘油磷酸钠(CS/GPS)为凝胶基质研究水凝胶的温敏性及其载药凝胶的缓释性能；研究结果表明载药凝胶12h累积释放度为62%，依诺沙星原料药3h累积释放度为97.7%，说明CS/GPS凝胶体系对依诺沙星具有缓释作用。Li等[4]将功能性链段(PEG、MDEA、DiT)结合到聚氨酯骨架上制备可注射用多重敏感性聚(醚-氨基甲酸酯)水凝胶，以胰岛素为模型药物，考察三种处方(P1、P2、P3)在37℃、pH=7.4下使用或不使用GSH的条件下对胰岛素的释放。P1：PEG∶(MDEA+DiT)为1∶6，MDEA∶DiT为5∶1，DiT为13.3%；P2：PEG∶(MDEA+DiT)为1∶4，MDEA∶DiT为7∶1，DiT为10%；P3：PEG∶(MDEA+DiT)为1∶6，MDEA∶DiT为1∶0，DiT为0。研究结果表明在28d测试期间内存在GSH条件下，几乎所有胰岛素从P1中释放出来，而没有GSH存在下，只有55%的胰岛素从P1中释放出来，说明胰岛素释放与GSH浓度有关。P2中DiT比例略低于P1，在一段时间内P2中胰岛素释放稍慢。水凝胶P3中GSH浓度依赖性不显著，在MGSH下28d后水凝胶中剩余的初始胰岛素负载量大于50%。比较P1、P2和P3水凝胶的释放曲线，可以得出，在水凝胶材料中引入更大的Di T含量比是在GSH存在下通过二硫键裂解从水凝胶释放可调药物的策略。

1.3 光敏感型水凝胶

光敏感型水凝胶可分为两类，一类是在水凝胶中加入光敏分子，其包括紫外光敏感水凝胶和可见光敏感水凝胶。另一类是凝胶对环境表现出不同的敏感性从而其对光的透过率也有所不同。Wells等[5]研究以PEG-蒽接枝到海藻酸盐聚合物上制备光敏感型水凝胶，考马斯蓝为模型药物。将模型药物从水凝胶在37℃的震荡水浴中释放到PBS(pH=7.4)中，并定期除去和更换缓冲液，将一些水凝胶在具有365nm光的PBS中照射指定的处理时间，范围为10～40min，研究其释放情况。研究结果表明在最初的不稳定阶段，可观察到高水平的释放。在30min、365nm光照射凝胶的情况下，模型药物释放减慢，在10min、365nm光照射凝胶的情况下模型药物的释放加快。可知紫外线的照射可减缓药物的释放。其不仅可以延长使用寿命，在不同的光处理时间、不同模型释放化合物和不同的处方可用于改变光响应藻酸盐的释放特性。

1.4 电场敏感型水凝胶

电场敏感型水凝胶是由聚电解质构成，聚电解质分为两大类，一类为天然聚电解质，例如壳聚糖、海藻酸盐等。另一类为合成聚电解质，例如聚丙烯酸类。在电场或电刺激的作用下体积可发生可逆的溶胀和收缩，从而使凝胶内部产生离子浓度差导致内外渗透压发生变化。肖林飞等[6]以丙烯酰胺和二甲基二烯丙基氯化铵为单体，N，N-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，采用水溶液聚合法制备AM/DMDAAC水凝胶，考察不同质量分数的NaCl溶液，不同pH和电场的敏感度。研究结果表明当NaCl质量分数为0.3%时ESR存在明显的突跃，大于0.3%时ESR没有很大变化。因此，当NaCl质量分数为0.3%时灵敏度最高。当pH变化灵敏度较低时，DMDAAC含量越多，凝胶对电场的敏感性越高。林松柏等[7]使用2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸(AMPS)及甲基丙烯酸丁酯为原料，偶氮二异丁腈为引发剂，N，N-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，制备离子浓度不同的电场敏感型凝胶。研究结果表明凝胶内部离子浓度越大，凝胶在NaCl溶液当中的消溶胀速率及消溶胀度减小。当凝胶在电场的存在下，凝胶内部浓度若大于NaCl溶液浓度时凝胶溶胀，反之消溶胀。

1.5 磁场敏感型水凝胶

磁场敏感型水凝胶是在磁场的作用下体积发生可逆的溶胀和收缩，一般是在凝胶中加入具有磁性的材料。其药物释放有两种模式，一种是开关模式，另一种是热敏原理。开关模式是磁性凝胶进入人体后，磁场处于“开”状态药物的释放率降低；当凝胶达到病灶部位时磁场处于“关”状态药物释放率增高。热敏原理[8]是在磁场作用下磁性水凝胶中磁性材料会导致凝胶基质温度升高从而影响药物释放速率。Liu[9]使用冷冻-融化循环法将聚乙烯醇与Fe3O4进行混合，外部磁场处于“关”状态时药物缓慢释放。

1.6 葡萄糖敏感型水凝胶

葡萄糖敏感型水凝胶可根据生物体内葡萄糖浓度的变化来影响药物的释放，当葡萄糖浓度较大时胰岛素释放较快，葡萄糖浓度较低时减慢胰岛素的释放。胡玮琼等[10]以壳聚糖和葡聚糖为凝胶基质高分子材料，通过亚胺和苯硼酸酯为共价键制备pH/葡萄糖双敏感可注射水凝胶，以阿霉素为模型药物研究药物的释放。研究结果表明在pH值较低、葡萄糖浓度较高时药物的释放速率高于正常生理条件。胡玮琼等[10]制备由3-甲基丙烯酰氨基乙基甲基丙烯酸酯[p(APBA-b-LAMA)]共聚的3-丙丙烯酰胺基苯基硼酸组成的葡萄糖响应水凝胶，胰岛素为模型蛋白治疗剂。研究结果表明[p(APBA-b-LAMA)]水凝胶表现出高达15.6%的高载药能力，并且在生理条件下显示出葡萄糖依赖性胰岛素释放。

2 缓控释凝胶基质常用材料

2.1 含有仿生粘蛋白的生物粘附性凝胶

聚卡波菲和卡波姆是交联聚丙烯酸聚合物，具有良好的生物粘附性和生物相容性。卡波姆是聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇与丙烯酸交联的共聚物，其不同型号作用途径也不一样，粘度也不一样。聚卡波菲及具钙盐是丙烯缓与丁二烯乙二醇相交联的聚合物，其中Noveon AA-1是聚卡波菲酸的形式，Noveon CA-1和Noveon CA-2是其中和后的钙盐形式。赵钦欣等[11]制备5-氟脲嘧啶生物粘附性阴道用凝胶，以聚卡波菲为凝胶基质，制备得到的制剂在低浓度下黏附性高并且能减慢药物释放。黄慧青[12]采用聚卡波菲及卡波姆974P作为缓释基质的辅料，它们的结构中存在大量的羧酸基团，可以在水中迅速溶胀，但不溶解。此类聚合物作为黄体酮缓释凝胶基质的制剂可以在阴道中滞留48～72h，而普通凝胶剂滞留时间一般在4h，大大延长了药物的释放时间和释放速度。

2.2 壳聚糖

壳聚糖是甲壳素脱乙酰化得到的氨基多糖，是由2-氨基-2-脱氧-葡萄糖通过1，4糖苷键连结的带正电荷的直链多糖[13]。其作为药物载体可以控制、延长药物的释放，副作用少，同时可以加强制剂的靶向给药能力。张正一等[14]以诺氟沙星为模型药物，壳聚糖为载体制备壳聚糖水凝胶，考察不同pH下的缓释性能。研究结果表明在开始5h释放率可达70%，在此之后释放速率几乎平稳。在pH=5.0溶液中凝胶可迅速膨胀，药物可快速从凝胶中扩散出来，在缓慢释放时，pH=5.0溶液的释放量大于pH=7.4。

2.3 聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)

PLGA由两种单体——乳酸和羟基乙酸随机聚合而成，是一种高分子可降解化合物，具有良好的生物相容性，无毒，可用于药物缓释载体。候振伟等[15]以布洛芬为模型药物，PLGA为凝胶基质制备布洛芬缓释凝胶观察体外释放度情况，研究结果表明1h累计释放度均小于30%，36h为52%～55%，78h均大于80%，由此可见布洛芬缓释凝胶有明显的缓释作用。

2.4 羟丙甲纤维素(HPMC)

HPMC是由氯化烷、碱纤维素、环氧丙烷共同醚化所制成，其为白色、微黄色颗粒，无臭、无味、无毒并且对热、光具有一定的稳定性。丛朝彤[16]以吡喹酮为模型药物，壳聚糖、β-甘油磷酸钠、HPMC为缓释凝胶基质的材料制备温敏型吡喹酮纳米乳缓释凝胶，考察其释药速率。研究结果表明最优缓释凝胶基质处方为3.03%壳聚糖、14.2% β-甘油磷酸钠、103.69mg/g HPMC，该凝胶延缓了药物的释放。

2.5 海藻酸盐

海藻酸盐是一种无毒、惰性和亲水的聚合物，有助于活性蛋白质、药物和细胞的储存和输送。海藻酸盐是由海藻、藻类等可再生资源产生的。李红卫等[17]通过复凝聚法，以海藻酸钠、壳聚糖为缓释凝胶基质制备硝苯地平缓释凝胶，考察其释药性能。研究结果表明浓度为0.4%壳聚糖、1.5%海藻酸钠，在pH为1.5的情况下4h释放度为13.43%，pH为6.8时4h释放度为52.3%，12h释放度为81.72%，对于硝苯地平起到了明显的缓释作用。

3 缓控释凝胶的优点和局限

3.1 优点

通常口服能使某些药物在肝内很快失活，肌肉或静脉注射使用不便、疼痛且达峰时间迅速。缓控释凝胶既可以避免口服给药的首过效应、注射给药达峰时间迅速导致血药浓度过高/过低而引起的中毒现象，同时可提高患者的依从性、使用方便。对于半衰期较短的药物可以减少给药频率，使药物缓慢释放，血药浓度平稳，延长作用时间，减少不良反应。通常滴眼剂的生物利用率非常低，很难透过角膜，软膏停留在角膜的区域也非常有限，因此，Yang等[18]将氢化可的松使用O/W乳液蒸发技术制备具有不同表面活性剂的纳米粒悬浮于热敏凝胶当中，考察了表面活性剂的作用例如PVA、壳聚糖对包封率的影响等。研究结果表明热敏凝胶可以减少药物的突释同时延长了氢化可的松的释放，壳聚糖乳化的纳米粒显示出最高的细胞活性，所得的制剂以药物储库的形式存在，提高平稳的浓度梯度，用于局部给药后角膜内氢化可的松的控制释放。

3.2 局限

根据调研缓释凝胶目前上市及在研的只有黄体酮缓释凝胶，其他种类的缓释凝胶目前在国内还没有上市。智能水凝胶在缓控释领域有很大的应用研究价值，但是仍存在诸多问题，比如响应速率慢、生物相容性及生物降解性差等，而且目前只局限于实验室理论阶段，实际应用还需要更大的改善。Shim等[19]将pH敏感部分(磺胺二甲基嘧啶聚合物)与温度敏感性嵌段共聚物(PCLA-PCLA-PCLA)制备pH和温度敏感嵌段共聚物水凝胶，可以用作疏水性药物和蛋白质等的可注射载体。但是存在的问题是当使用注射器将温度敏感的水凝胶注射到体内时，针会被体温加热，更倾向于变成凝胶使得注射到体内比较困难，同时注射后水凝胶会迅速降解嵌段共聚物，产生酸性单体，如乳酸或乙醇酸。由于水凝胶的低pH环境引起已知酸性单体对某些蛋白质和核酸有害，这些生物降解的水凝胶发生的pH变化是一个重要考虑的因素。

4 展 望

缓控释凝胶相对于普通凝胶来说可以控制药物的释放速度及释放部位，使血药浓度维持一个稳定的状态从而避免峰谷现象而中毒，同时缓控释凝胶属于外用制剂，相对于静脉注射等给药途径使用方便，病人的顺应性好，可以自行给药涂布于皮肤或黏膜。目前在中国上市及注册申报的缓控释凝胶制剂还无相关产品，目前大部分还处于实验室研究阶段，因此，缓控释凝胶应更注重临床的实际应用。对于缓控释凝胶的基质材料应该探索更多的高分子材料，对于不同的药物来说选择合适的基质材料很重要，不恰当的凝胶基质会影响药物的释放。