左心耳封堵及联合导管消融术一站式治疗的价值

王云露，李德才，张大勇

心房颤动（房颤）是临床最常见的持续性心律失常，胡大一等[1]对我国13个省市自然人群中29 079例30～85岁人群的流行病学调查提示，房颤年龄校正后患病率为0.65%，且随着年龄增长患病率增加，在＞80岁人群中高达7.5%。房颤的主要危害是脑卒中及血栓栓塞。口服抗凝药仍是非瓣膜性房颤患者预防卒中的金标准治疗，但有一部分患者因抗凝禁忌不适合抗凝。目前，经皮左心耳封堵已成为预防卒中的替代方式。大量经皮左心耳封堵的临床试验，证明了该手术的安全性和有效性。

1 左心封堵术的背景

房颤严重影响了患者的生活质量并带来了巨大的经济负担。房颤的治疗策略包括抗栓治疗、心室率控制、转复和维持窦性心律（节律控制）。在非瓣膜性房颤患者中，缺血性脑卒中和系统性栓塞较非房颤心律人群的风险增加5倍[2]。卒中是房颤最严重的并发症，房颤导致的卒中占所有卒中的15%～20%[3]。口服抗凝治疗可降低卒中发生率，对于非瓣膜性房颤，华法林已被证明降低中风的风险约62%[4]。华法林的药效易受食物、药物的影响，且治疗窗较窄，需监测国际标准化比值。新型口服抗凝药已被证明与华法林一样有效，但它们仍可能导致出血，特别是高出血风险的患者[5]。研究发现，房颤并发卒中的主要原因是左心耳内血栓的形成和脱落，在非瓣膜性房颤发生卒中的患者中，90%以上的栓子来源于左心耳[6]。为了进一步探究非瓣膜性房颤患者的栓子来源，意大利、西班牙、德国的多中心研究团队搜集了1000余例大样本数据进行评估，结果发现左心耳作为心源性栓子的来源比例高达100%[7]。临床中，经皮左心耳封堵作为抗凝治疗的一种替代治疗方法，吸引了大量学者对其研究。2016年的ESC指南以及2018年中国房颤指南中，对于有高卒中风险且有抗凝禁忌的患者作出了Ⅱb的推荐。

2 左心耳封堵预防卒中的安全性及有效性

PROTECT实验室一项多中心的随机对照研究，评估左心耳封堵术与华法林相比在安全性和有效性的非劣效果，该研究纳入了707例患者，以2：1的比例随机分配到左心耳封堵和华法林组，平均随访18个月，在主要的有效性终点：卒中（缺血或出血性）、心血管死亡或系统性栓塞，左心耳封堵组达到了非劣效果[8]。在经过2.3±1.1年的随访，左心耳封堵组和华法林组的主要有效性事件发生率分别为3.0%/年和4.3%/年，仍然保持着非劣性效果；左心耳封堵组的主要安全事件发生率（5.5%/年）高于华法林组（3.6%/年）[9]。随访至平均3.8年时，主要有效性事件发生率在左心耳封堵为2.3/100例患者·每年，在华法林为3.8/100例患者·每年（P=0.0348）；且左心耳封堵在更低的心血管及全因死亡率达到了优势标准[10]。在PROTECT实验虽有效性终点达到了非劣性效果，但围术期的安全性事件未达到满意效果，因此进行了PREVAIL实验[11]，进一步评估WATCHMAN封堵器行左心耳封堵的有效性和安全性。该实验将407例患者以2：1比例随机分配到左心耳封堵和华法林组，在左心耳封堵组，265例患者中252例成功植入封堵器，植入成功率为95.1%。随访18个月，第一个有效性终点复合事件发生率（卒中、系统栓塞和心血管/不明原因死亡的事件）在左心耳封堵组为0.064，而在华法林组为0.063，未达到非劣性效果；第二个主要有效性终点事件（卒中或系统性栓塞）发生率为0.0253：0.0200，达到了非劣性效果，早期安全事件在左心耳封堵组为2.2%，明显低于PROTECT试验发生率，需要手术修复的心包积液从1.6%降至0.4%（P=0.027），需行心包穿刺术的患者由2.9%降至1.5%。在PROTECT实验中，只纳入了能服用华法林的患者，Reddy等[12]进行了ASAP研究，以评估非瓣膜性房颤不适合华法林治疗的患者行左心耳封堵术的安全性和有效性。该研究纳入了150例非瓣膜性房颤不适合华法林抗凝治疗的患者，在术后接受了6个月的双联抗血小板治疗，而后终身服用阿司匹林，主要有效性终点是卒中（缺血性或出血性），心血管或全因死亡和系统性栓塞的复合事件，94.7%的患者植入WATCHMAN封堵器，平均随访14.4个月，观察到脑卒中或系统性栓塞4例（2.3%/年），表明在没有华法林转换的情况下，使用WATCHMAN进行左心耳封堵可以安全进行。进一步的研究ASAP-TOO[13]旨在评估对于那些不适合口服抗凝治疗而又存在高卒中风险的非瓣膜性房颤患者使用watchman进行左心耳封堵的安全性和有效性，该研究相比ASAP实验纳入了更多的病例以及进行了更长的随访时间，该研究目前尚在进行中。虽然在PROTECT试验中，主要的有效性终点事件，左心耳封堵组达到了非劣效果，但并发症更高；Reddy等在随后进行了一项安全性研究[14]，该研究包括在PROTECT实验中542例患者和CAP注册研究的460例患者，在两项研究中，手术后7 d内与手术或装置相关的安全事件的发生率显著下降，分别为7.7%和3.7%；术后7 d内发生的心包积液在PROTECT实验中占大于50%的安全性事件，但该研究中发生率较低（分别为5.0%和2.2%，P=0.019），同时认为与所有介入手术一样，随着操作经验的增加，左心耳封堵术的安全性有了很大的提高。当PROTECT和PREVAIL试验的患者随访5年时，在PREVAIL研究中，第一个复合终点（卒中、系统栓塞或心血管/全因死亡）未达到非劣性效果，而第二个终点（术后缺血性卒中/系统栓塞）达到了非劣性效果；通过对两个研究5年结果的分析发现，在非瓣膜性房颤患者使用WATCHMAN进行左心耳封堵与华法林预防卒中相比，能减少大出血和死亡率，特别是出血性卒中[15]。而在William Whang的一篇报道中，同样分析了PROTECT和PREVAIL实验的5年随访结果，发现在有卒中风险的房颤患者中，左心耳封堵组降低了30%的全因死亡率[16]。在日本进行了一项SALUTE研究，纳入了54个非瓣膜性房颤患者，均全部植入了watchman封堵器，植入成功率为100%，没有发生与主要手术安全终点有关的严重不良事件。第二个终点是所有脑卒中、全身栓塞和心血管/不明原因死亡的复合事件，随访6个月时发生缺血性脑卒中仅1例[17]。在近期的EWOLUTION实验中，纳入了47个中心共1025例患者进行左心耳封堵，在1005例（98.5%）患者中成功植入了WATCHMAN封堵器，1年死亡率为98例（9.8%），73%的患者因口服抗凝治疗的禁忌而未行抗凝治疗，28例患者发生了装置相关血栓，缺血性脑卒中发生率为1.1%，大出血发生率为2.6%[18]。随访2年时，卒中和非手术相关出血的发生率一直很低，尽管多数患者存在抗凝禁忌而只进行单一抗血小板治疗或不使用适合抗栓药物[19]。可以看到的是，封堵器的植入成功率，从PROTECT研究的90.9%增加到PREVAIL研究 95.1%，在EWOLUTION研究为98.5%，而在日本的SALUTE研究中为100%，随着操作人员的学习曲线的延长及经验的增加，植入成功率也有了显著提高。PRAGUE-17study是另一项正在进行的前瞻性、多中心、随机试验，该试验计划将396例非瓣膜性房颤患者纳入左心耳封堵组，与新型口服抗凝药对比。目的是在随访24个月时主要的有效性终点和围术期并发症方面，左心耳封堵组是否达到了非劣效果[20]。在ESC 2019公布PRAGUE-17 study随访20.8±10.8个月的初步结果表明：对于高风险的非瓣膜性房颤患者，左心耳封堵在预防心脑血管事件方面不劣于新型口服抗凝药。以上研究表明，在非瓣膜性房颤患者中，经皮左心耳封堵预防卒中是安全且有效的。

3 左心耳封堵的药物经济学比较

虽然经皮左心耳封堵作为房颤患者预防卒中的一种替代方法在大量的临床研究中提示是安全有效的，但临床实践中，我们需考虑该治疗手段的经济成本。虽然左心耳封堵初期花费比华法林更高，但可能会随着时间的推移而发生变化。一项研究表明[21]，手术后第1年左心耳封堵患者花费更高，第3年时，接受左心耳封堵治疗的患者比华法林治疗的患者获得更高的年生活质量，在第7年变得具有成本效益，到第10年，经手术治疗患者与华法林相比更具有优势（更有效、成本更低）；当与新型口服抗凝药比较时，在术后第1年左心耳封堵患者花费更高，然而到了第5年，左心耳封堵的患者开始变得更有优势。另外Sandeep Panikker也在一项研究中也报道了类似的结果，左心耳封堵与达比加群4.9年和华法林8.4年经济成本相当，到第10年时左心耳封堵患者相比抗凝治疗而言，节省了成本[22]。JAMES V对PROTECT试验3.8年和PREVAIL试验18个月的随访数据进行分析，当使用来自PROTECT试验的数据，左心耳封堵患者的成本效益更高，当使用PREVAIL的实验数据时，左心耳封堵具有更高的成本和更低的效率[23]。其他两个实验数据的报道也出现了有争议的结果[24，25]。因此，Vivek等在综合分析有争议的研究基础上，对两个实验5年的数据进行了研究，与华法林相比，左心耳封堵组在第7年具有成本效益，并在第10年时开始变得更有优势；而与新型口服抗凝药相比，左心耳封堵组在第5年变得具有成本效益和优势，从而表明：左心耳封堵是一种经济上可行的卒中风险减少策略[26]。可以看出，尽管左心耳封堵初期内的手术费用较高，但随着时间推移，其经济成本效益的优势也逐渐体现出来，说明左心耳封堵也是经济可行的。

4 左心耳封堵及联合导管消融术一站式治疗

各种类型的抗心律失常药物在临床应用，但作用效果有限，且伴有较多副作用。心房颤动导管消融术对于有症状的房颤患者来说是一种有效的心律控制策略，但其在脑卒中预防中的作用尚不明确[27]。并且导管消融治疗心房颤动的长期结果仍不确定，随时间推移，心律失常复发率很高，特别是在持续的房颤人群中[28]。而在高卒中风险患者中，导管消融术后临床实践指南建议此类患者在导管消融治疗后继续长期口服抗凝治疗[29]。房颤的导管消融术和左心耳封堵术具有相同入路（房间隔穿刺），联合手术可降低患者卒中发生率，同时在一个疗程内缓解房颤症状。Swaans等[30]报道了一个30例患者的研究，患者均在导管消融后使用WATCHMAN行左心耳封堵，手术结束时，3例患者有较小的残余漏（≤5 mm），其余患者均完全封闭；围手术期并发症仅3例。在随访12个月时，70%的患者无房性心律失常，4例患者重新接受了手术，所有患者均未在装置表面形成血栓，未发生血栓栓塞事件，结果表明，手术成功率高，并发症发生率相对较低。Calvo等[31]于2105年报道了另一项研究，该研究纳入了35例非瓣膜性房颤患者，所有患者均接受导管消融+左心耳封堵，29例（82%）植入了WATCHMAN封堵器，6例（18%）植入了ACP封堵器。围手术期并发症包括3例严重心包积液，均通过心包穿刺术成功治疗随访3个月，所有35例患者均符合成功封堵的标准。在平均13个月的随访中，78%的患者无心律失常复发，97%的患者停用了口服抗凝药。近期的一项多中心研究[32]，纳入50例非瓣膜性房颤CHA2DS2-VASc评分≥2，有抗凝禁忌的患者，同时行左心耳封堵（48例WATCHMAN，2例为ACP）+导管消融手术（40例为射频，10例为冷冻球囊消融）；平均随访20.2±11.5个月，18例（36%）患者出现房性心律失常复发，45例（91.8%）完全封堵，在非口服抗凝状态下，仅有两次短暂性脑缺血和一次缺血性脑卒中发作。在另外一项多中心研究[33]中，纳入122例患者，所有患者均成功植入封堵器，83例患者植入了watchman装置，39例植入了ACP装置，其中115例（94.3%）患者在随访中未出现＞5 mm的残余漏，平均随访11.5±6.8个月，在无抗心律失常药物的使用下，无房颤心律发作成功率为76.2%，随访期间未发现严重并发症，表明左心耳封堵和导管消融一站式治疗对我国有症状的具有较高脑卒中和出血风险的房颤患者，是一种有效、安全的治疗方法。Hu在2018年报道了我国一项单中心研究，纳入了34例有症状的房颤患者（平均CHA2DS2-VASc评分4.1±1.3，HAS-BLED评分score 3.8±1.2），患者先接受基于射频的左房消融术，而后行左心耳封堵（watchman 29例，ACP 5例），在术后45 d和3个月时随访，在最后的经食管超声心动图评估中没有残余漏，射频消融术和左心耳封堵术成功率为100%；未发现与器械相关的血栓形成或栓塞，严重的并发症，包括死亡、短暂性脑缺血、缺血性或出血性卒中或大出血同样在随访期间均未发现[34]。以上研究表明，对于有症状的非瓣膜性房颤和卒中风险的患者，一站式治疗是安全有效的。

5 总结

对于那些有抗凝禁忌而不适合口服抗凝药来预防卒中的非瓣膜性房颤患者，经皮左心耳封堵作为一种替代治疗方法，其手术安全性及有效性均已在大量临床试验中得到证实。从现有数据看，左心耳封堵是一种经济可行的方式，虽短期费用相对较高，但随时间推移，此类患者的经济成本效益就能逐渐体现出来。需进一步、更大数据的的试验来对房颤左心耳封堵术+导管消融术一站式治疗的安全性和有效性进行评估。