制定我国潜伏性结核感染全人群防控策略

竺丽梅 陈灿灿 陈伟 胡晓光 张亚男 马俊扬

我国结核病的流行特征还不清晰，尚未形成成熟的系统性干预策略，并且缺乏行之有效的结核病高负担国家防控方案借鉴[1]。因此，积极研制并高效运用创新技术，针对潜伏性结核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)人群危险暴露的决定因素(如LTBI人群产生的原因、转归的趋势、转归的影响因素等)采取措施，从而降低整个LTBI人群危险因素暴露水平的LTBI全人群防控策略的探索研究具有重要价值。

一、国外LTBI管理现状

现阶段世界卫生组织(WHO)将LTBI的管理和预防性治疗作为降低结核病发病率的重要举措。WHO[2]于2013年首次提出了2035年终止全球结核病流行的总目标(发病率10/10万以下)，取代了之前的现代结核病控制策略(1991—2005年)和遏制结核病策略(2006—2015年)；报告中强调系统筛查密切接触者和高危人群、为高危人群提供预防性治疗及接种抗结核病疫苗是实现目标的支柱和组成部分。2017年11月《终结结核病问题莫斯科宣言》和2018年9月《关于防治结核病问题的政治宣言》等后续政策文件中，WHO一再重申了LTBI干预管理在终止结核病进程中的重要地位。基于高质量的科学研究和证据等级，WHO先后更新发布了2015年版和2018年版LTBI管理指南；2020年3月，WHO发布《WHO关于结核病的更新指南：结核病的预防性治疗》[3]，明确结核病预防性治疗的提法，取代之前LTBI治疗的概念，提升LTBI作为结核病病程阶段进一步加强管理的重要性；强调应确定进行LTBI检测和结核病预防性治疗的人群，并指出在确定发生结核病的高风险人群时，应考虑该国结核病的流行病学特征和传播方式，以便优化治疗方法以提供持久的保护。

20世纪后期，欧美发达国家依赖于卫生保健服务的普及和社会经济的迅速发展，结核病发病率大幅降低(年递降率约10%)，目前已经实现“终止结核病”的目标[2]。LTBI人群的化学药品预防性治疗已成为发达国家结核病控制计划的核心战略[4]。1960年代以来，美国公共卫生服务部门通过治疗LTBI来减少结核病的发病数，借助LTBI管理实现了结核病的有效防控[5]。近期，基因技术助力的LTBI与结核病患者转化关系研究(估算约80%的结核病患者由LTBI转化而来)[6]，以及全国范围内的LTBI流行状况调查(发病风险较高的因素为移民、密切接触结核病患者及种族等)，均支持美国决策部门仍将LTBI和相关风险群体的管理和治疗作为实现“消除结核病”目标(发病率1/100万以下)的重要手段[5]。值得一提的是，20世纪90年代受多种复杂因素影响，美国结核病发病率异常升高，这种情形下美国消除结核病咨询委员会将结核病预防和控制优先策略调整为发现和治疗活动性结核病患者与筛选LTBI并提供预防性治疗并重[7]。美国防控结核病最值得我们借鉴的经验是，从国情实际出发制定结核防控策略，多种策略并举协同发挥作用。

二、我国LTBI管理现状

(一)我国LTBI管理相关政策

《“十三五”全国结核病防治规划》指出，应对传染性肺结核患者的儿童密切接触者中发现的LTBI者进行重点观察，这一时期LTBI人群的管理局限在传染性肺结核患者的儿童密切接触者中；同时也指出，创新方法和手段，充分利用移动互联网等新技术为患者开展随访服务，技术革新可为结核病健康管理服务提供更广阔的操作空间[8]。《遏制结核病行动计划(2019—2022年)》指出目前结核病防治工作中，需要进一步深入分析疫情特征，找准重点人群，有针对性地开展精准预防，降低发病风险；并指出探索拥有自主知识产权的结核病新型诊断技术，支持新型疫苗自主研发，提高疫苗对人群的保护效率[9]。在政策文件提升LTBI管理重要性的同时，我国结核病预防控制相关的技术性文件也对LTBI的发现和干预措施做出了具体规定。《WS 196—2017 结核病分类》[10]将LTBI视为结核病病程的一个阶段；《中国结核病预防控制工作技术规范(2020年版)》[11]强调对LTBI进行预防性治疗能减少该人群发生结核病的机会，是结核病预防的重要措施之一。近年来，我国结核病防控政策文件中针对LTBI的管理方针逐渐明晰，逐渐重视LTBI管理对结核病疫情防控的重要作用，并且强调加大科技创新助力LTBI的防控。

(二)我国LTBI管理存在的难题与困境

《“十三五”全国结核病防治规划》同时指出现行结核病防治服务体系和防治能力还不能满足新形势下防治工作需要[8]。有专家认为针对LTBI人群管理并非现阶段结核病防控策略的重要组成部分[1]。笔者认为我国现阶段LTBI管理在实践工作中存在一定的难题与困境，现分析如下。

1. LTBI高危人群对我国结核病发病率贡献率偏低：《学校结核病防控工作规范(2017版)》[12]、《学校结核病疫情流行病学调查和现场处置专家共识》[13]、《肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识》[14]、《HIV合并结核分枝杆菌感染诊治专家共识》[15]等规范指南对处于聚集性场所、免疫力低下等高危情形的LTBI人群预防发生结核病给出了具体的指导意见。此外，《遏制结核病行动计划(2019—2022年)》将结核病防治的重点人群概括为病原学阳性患者的密切接触者、65岁以上老年人、糖尿病患者、艾滋病病毒感染者/艾滋病患者、结核病发病高风险儿童、在校学生和教职工、流动人口等[9]，并强调对重点人群“有针对性地开展精准预防，降低发病风险”，实质是将LTBI高危人群纳入结核病防治“重点人群”进行关注和管理。

LTBI人群体内已感染结核分枝杆菌，是结核病发病的绝对危险因素。如果仅对WHO推荐应进行LTBI干预和管理的高危人群——艾滋病病毒感染者/艾滋病患者、活动性结核病密切接触者、免疫抑制剂使用者等进行预防性治疗，我国结核病发病情况将出现流行病学中的“风险悖论”现象，即多数患者来自数量庞大的低危人群，而非少数的高危人群[15]。例如，艾滋病病毒感染者/艾滋病患者结核病发病例数仅占我国结核病年发病例数的2%[16]；非家庭密切接触者的在校学生肺结核患者例数在全国肺结核患者中的占比不足5%[17]；且有研究表明，78%的非家庭密切接触者的结核病传播并非由“指示病例”导致[18]。在结核病防治工作中，关注LTBI高危人群并开展预防性治疗固然是一项重要内容，但是由于此类人群数量有限，对我国结核病发病率贡献率偏低，所以需要提高认识及开拓新的科学策略。

2. LTBI人群发生结核病风险特征尚未明确：我国大规模的LTBI人群是结核病新发患者的重要来源，然而目前该人群的发病风险特征尚未明确。我国LTBI管理主要采用高危人群策略，即针对已暴露(体内感染结核分枝杆菌)的个体，而非探究和改变发生暴露的根本原因[19]。笔者以上所述美国通过全国范围内的LTBI流行状况调查，揭示本国LTBI发病风险较高的相关因素，进而指导美国改进LTBI检测和治疗策略值得我们借鉴。我国LTBI人群的产生的原因、转归的方向、再感染风险和发病风险的大小、不同地区和人群的分布情况等风险特征尚未全面掌握。在尚无LTBI检测金标准的情况下，借助科研手段监测并评估我国LTBI人群发生结核病风险特征并用于指导策略制定至关重要。

3. 现有LTBI筛查手段普遍存在局限性：目前，常用的LTBI筛查手段主要有结核菌素皮肤试验(TST)和γ-干扰素释放试验(IGRA)。TST操作简便，成本低廉，在我国使用广泛；但其抗原成分复杂，易受卡介苗接种和非结核分枝杆菌感染的影响，特异度较低。IGRA的特异度较高，但其操作程序复杂，技术要求高，需要专门的检测设备，且费用昂贵，不适合大规模人群筛查。有观点认为，对TST阳性者进一步行IGRA检测能够提高检测的准确性[20]。所以，综合考虑检测手段的操作成本和时间成本，当前亟需开发和使用更为可靠、简便、高效的结核感染筛查手段。

4. LTBI人群预防性服药推广困难：约5%～10%的LTBI人群会发生结核病，未发病时其与健康人无异。而坚持预防性服用化学药品的方式令LTBI人群在行为上与众不同[21]，凸显其特殊性，增加其心理压力；同时在我国LTBI干预的健康教育严重缺失的情况下[20]，LTBI个体服药意愿和自觉性难以保证。此外，WHO推荐的LTBI预防性化疗方案均未在我国人群中开展过基于随机对照研究设计的安全性和有效性评价；并且WHO推荐方案均以DOTS为前提[22]。在我国，针对LTBI人群做到DOTS难度很大。究其原因，笔者认为现阶段我国缺乏系统的LTBI管理体系及相应的指导性规范，对于暴发性疫情无直接关联的LTBI人群的督导服药管理，一般不在医务人员或者公共卫生人员的工作职责范围之内。对于我国这样的结核病高负担国家，需要对数量庞大的“低危”LTBI群体加强关注和疏导，但如果对所有LTBI者进行服药干预，缺乏科学性和可操作性，更不符合成本效益[23]。

三、我国LTBI全人群防控策略

(一)推行全人群预防筛查策略

全人群防控策略不同于高危人群防治策略，而是针对人群中危险暴露的决定因素采取措施。既往认为，全人群策略最经常应用的手段是健康教育，然而全人群策略上升至层次更深的措施，是改变个体行为发生的背景环境，而非行为本身[24]。LTBI全人群防控策略的主旨是：从根本上营造能够促进个体采纳健康行为的环境，营造切断结核病传播和流行的环境。针对目标人群覆盖范围及管理措施的侧重点不同，笔者将结核病预防策略归纳为全人群预防筛查策略和高危人群预防治疗策略。全人群预防筛查策略的关注对象是一般人群，通过加强全社会健康教育，尤其是国家政策引导及采用适宜在全人群中普及的公共卫生手段(如主动筛查、接种疫苗)，降低疾病对全社会的危害。高危人群预防治疗策略更关注结核病疾病本身对于个体的危害及个体预防性治疗，而此策略在我国施行具有局限性，效果也受到明显限制。WHO和我国政策文件中一再强调开发、研制和迅速利用新的工具、干预措施和战略，依靠筛检技术创新、免疫接种等更为可及的手段[2，8]。因此，推行惠及更广泛人群的全人群预防筛查策略，将成为高危人群预防治疗策略的有力补充。

(二)落实政策引导，掌握LTBI人群发病风险特征

WHO“终止结核病”目标及措施依据的是低发病率国家的成功经验，这些经验是否适合我国还需要经过长期的实践与时间的验证。结合我国结核病防控工作实际，针对新发结核病患者的早发现、早治疗，以及减少或避免耐药患者产生并加强耐药患者管理，对于快速降低结核病的传播具有重要现实意义[25]。与此同时，现阶段推行LTBI全人群防控体系建设并非能够一蹴而就，我国尚缺乏LTBI管理的多中心、大样本数据及调查研究，还需要制订更多的LTBI人群预防方案，并对其效果进行评估；通过试点研究掌握LTBI人群发病风险特征，找准我国LTBI人群产生与转归的影响因素，开展精准预防，并建立统一的操作标准和技术指南，加强政策性指导文件在实际工作中的引导作用。

(三)创新技术助力LTBI管理模式

1.新型诊断技术：2020年4月，我国拥有完全自主知识产权的新型结核感染诊断试剂重组结核杆菌融合蛋白(EC)[该制品名称是国家药典委员会确定的药品中文通用名称，“EC”为重组融合蛋白“结核分枝杆菌早期分泌性抗原靶6(ESAT-6)和培养滤液蛋白10(CFP-10)”](简称“EC”)获批上市。该产品系运用基因重组技术将结核分枝杆菌差异区域1(region of difference-1,RD-1)ESAT-6与CFP-10高效融合表达于大肠埃希菌制成；因RD-1基因在卡介苗中缺失，故EC皮肤试验检测只对结核分枝杆菌敏感，与卡介苗无交叉反应。因此，EC皮肤试验结果不受卡介苗接种的干扰，可实现结核感染和卡介苗接种人群的有效鉴别。以此为基础，研制替代卡介苗、针对LTBI预防、卡介苗接种后加强免疫等结核病疫苗，可实现对不同感染背景与免疫状态人群的精准免疫，从而构建惠及全人群的结核病免疫预防体系[22]。

2.数字化管理系统：我国针对结核病的系统化管理主要集中在新生儿及结核病患者，即将卡介苗纳入新生儿计划免疫并将接种情况录入免疫接种系统，而结核病患者的临床治疗和督导管理归口在结核病定点医院和(或)基层疾病预防控制中心。我国LTBI人群规模庞大，人口流动、疾病转归更加复杂，而目前尚缺乏统一的管理模式。依托互联网、利用大数据，当前国内软件科技研发机构不断建立完善的在线数字化健康管理平台(比如阿里巴巴网络技术有限公司推出的“健康码”)，为我们加强LTBI精准管理提供了新启示。运用新筛查手段将不同感染背景与免疫状态的人群细分，并借助数字化健康管理软件系统，不仅能够对LTBI人群进行科普及预防指导、随访，而且获得的全人群结核病发生与转归大数据，可作为全民健康调研的基础数据之一，开展国家层面流行病学分析和防控。

四、结语

2020年3月24日是第25个世界防治结核病日，相关主题会议上WHO总干事谭德塞指出：“加强预防是实现到2035年消除结核病这一目标的关键。”[26]在我国，结核病疫情存在特殊性，并且在流行病学特征尚不清晰的情况下，应该加强政策引导与科研支撑，充分借助创新生物学和电子信息技术手段，构建和完善我国LTBI全人群防控策略，并将其作为患者管理策略和高危人群防控策略的重要补充，对逐步实现“终止结核病”战略目标具有重要意义。

利益冲突本文内容仅为学术观点，不涉及利益冲突。