无明显临床症状的胰岛B细胞瘤一例

邓凡曲，章莹，王茜，张琳，罗仕蓉，杨丹，张晗，廖鑫

1.遵义医药高等专科学校护理系，贵州 遵义 563000；2.遵义医科大学附属医院内分泌科，贵州 遵义 563003

胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs)是源于神经内分泌系统多能干细胞的一类异质性肿瘤，临床上是一组不同性质的肿瘤，分为G1、G2、G3三期，G1、G2称为神经内分泌瘤，G3为神经内分泌癌[1]，该组疾病在胃肠整个消化道及肺部都可以发生，功能性pNENs可分泌胰岛素、胃泌素、血管活性肠肽、生长抑素等激素，并致相应的临床症状，确证靠病理检查及免疫学检查。胰岛素瘤是最常见的胰腺神经内分泌肿瘤，在普通人群中患病率为(4～5)/100 万[2]，在所有胰腺肿瘤中占 1%～2%[3]。该病患者临床表现多样，症状可轻可重，被漏诊误诊率高，而反复发生低血糖，尤其是未察觉的低血糖可致死致残，且少数胰岛素瘤可以癌变，故早期诊治对于改善患者的预后具有重要意义。我院近年收治一例胰岛素瘤患者，现结合文献报道如下：

1 病例简介

患者女性，44岁，因“反复头昏、乏力5年，发现血糖低半个月”于2019年9月入院。患者于2014年初始无明显诱因反复出现头昏、乏力、心慌、四肢冰凉，偶尔出现双手抽搐，多在上午发生，发作后进食和休息后可缓解。曾在多家医院就诊均未明确诊断，疑诊断为癫痫、贫血、神经官能症等，未予特殊治疗。半个月来头昏加重，2～3 d发作一次，发作无明显规律，但神智一直清醒，过后能回忆当时的情况，无大汗、饥饿、心悸等，食量、体质量均无明显增加，在当地医院住院期间发现血糖多次均低，为1～2 mmol/L，予口服高糖及静脉补糖后症状好转，腹部CT及核磁共振检查均为阴性，诊断不明，我院门诊以”胰岛素B细胞瘤？”收入院。既往无特殊病史及特殊药物服史。入院后体格检查：体温36.7℃，脉搏 86 次/min，呼吸 20 次/min，血压 130/84 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，体质量70 kg，发育正常，正力体型，自主体位，安静面容，对答切题，神智清楚，全身皮肤无黄染，淋巴结无肿大、颈软，无突眼、甲状腺不大，心肺无异常，腹平软，全腹部无压痛，未见肠型及蠕动波，未扪及包块，肝脾不大，移动性浊音(-)，肝肾区无叩痛，四肢肌力肌张力无异常，生理反射存在，病例反射未引出。

检查血常规、尿常规、便常规、肝肾功能、血离子、心肌酶、血脂均正常，空腹血糖1.9～3.3 mmol/L(正常值：3.9～6.1 mmol/L，己糖激酶法)，2 h血糖3.3～5.3 mmol/L(正常值：＜7.8 mmol/L，己糖激酶法)，但患者并无明显不适；血糖低于2.8 mmol/L 时胰岛素为42.1 nmol/L，空腹胰岛素35.8 nmol/L采用(正常值2.6～24.9 uIu/mL，电化学发光法)，餐后2 h胰岛素48.6 nmol/L，2次胰岛素释放指数均高，分别为0.86 及0.72。上午8 时及晚上12 时皮质醇、促肾上腺素、甲状旁腺激素、生长激素、胰岛素样生长因子、泌乳素、游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素、促甲状腺激素、促卵泡刺激素、促黄体生成素均无异常，女性肿瘤标志物(-)，血清抗谷氨酸脱羧酶抗体(-)抗胰岛细胞抗体(-)、抗胰岛素自身抗体(-)，心电图、胸片无异常。上腹部磁共振平扫加增强：胰体部件类圆形等密度结节，直径18 mm，边界清楚，考虑胰岛细胞瘤；胰腺超声内镜：胰腺占位(胰岛可能性大)，穿刺组织为见肿瘤细胞。转外科后在全麻下行胰岛肿瘤切除术+胰肠吻合术，术中发现肿瘤位于胰腺体颈部，2 cm×2 cm 大小，与周围正常组织有边界。病理结果(石蜡)提示：神经内分泌肿瘤[G1级，未见核分裂，Ki-67(1tl%)]，免疫组化：肿瘤细胞CK(+)、CK8 (+)、CgA (+++)、Syn (+++)、β-catenin (膜+++)、CD10(-)Vimentin(-)，冰冻结果：考虑(胰腺)神经内分泌肿瘤。术后7 d一般情况好，恢复满意出院，密切随访3个月，无低血糖情况发生。最后诊断：胰腺神经内分泌肿瘤G1期，胰岛素瘤。

2 讨论

国外文献报道胰岛细胞肿瘤发病率极低，以胰岛素瘤多见[1]，功能性胰岛素瘤是最常见的胰腺内分泌肿瘤，约占胰岛细胞肿瘤的79.35%，其次为无功能胰岛细胞瘤，占17.24%、胃泌素瘤为1.8%[4-5]，更为少见的还有胰高糖素瘤、血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤等，多因特定激素水平的异常增高而产生不同的临床症状。功能性胰岛素瘤95%为良性，90%的肿瘤直径小于2 cm，10%为多发性，极少数为异位肿瘤，瘤体位于胰头部占18%，体部占35%，尾部占36%[5]。胰岛素瘤由于大量分泌胰岛素所造成的内源性低血糖症，而大脑不能合成和储存葡萄糖，当血糖低于生理范围以下，机体通过一系列调节机制维持内环境稳定，多数患者出现典型的Whipple三联征[6]，可表现为自主神经低血糖症状和大脑神经元低血糖症状，表现为出汗、饥饿、心慌、手抖、面色苍白等交感神经兴奋症状和精神异常、癫痫发作、性情改变、甚至神智不清等脑功能障碍表现，尤其对于年龄大及本身患有心脑血管疾病的患者危害极大，严重时可致心血管病变发生及死亡风险。

本例患者病史较长，病初低血糖发作时常仅出现头昏、乏力等症状，而这些症状并无特异性，有时休息后可自行缓解，但未引起患者和家人重视，半个月前头昏加重，各种检查均无异常，腹部CT及核磁共振检查均为阴性，仅仅在当地县医院及在我院住院期间监测血糖发现血糖低，为1.27～3.1 mmol/L，但患者入院一直无明显症状，2 次低血糖发作时胰岛素释放指数均明显增高，入院后CT、MRI、超声内镜均发现胰腺占位病变，术后病理为胰腺神经内分泌肿瘤G1，结合其他临床依据支持胰岛素瘤这一诊断。

由于胰岛素瘤发病率低，病因并不清楚，且其临床表现多样，极易误诊漏诊，国内误诊率为56%[4-5]。本例与其他多数胰岛素瘤患者相比较，考虑其漏诊误诊原因主要有：(1)该肿瘤生长缓慢，若仅仅注意一些表面现象如头昏、乏力等，未系统检测血糖或偶尔检查血糖，未及时发现低血糖，容易漏诊误诊。(2)肿瘤较小时即使CT 及MRI 也不易检查出阳性结果，因此对于影像学检查阴性的患者，超声内镜及胰腺血管造影、经皮经肝门静脉置管分段采血测定胰岛素(PTPC)、动脉钙刺激静脉采血(ASVS)等能够高度准确定位胰岛素瘤。超声内镜是常常采用的检查方法，其检出率在86.6～92.3%[7-9]，超声内镜下引导的细针抽吸活检在胰岛素瘤诊断中至关重要，术中组织病理检查成为胰腺肿瘤诊断和分期的重要依据。(3)本例并无Whipple 三联征的典型表现，由于长期慢性低血糖状况，反复低血糖的发生可使机体对低血糖的敏感性降低，肾上腺反应明显的血糖阈值降低，即使血糖很低，患者并无明显不适。其实这种未察觉的低血糖更为可怕，低血糖使体内多种炎性因子如C反应蛋白、白介素-6、血管内皮生长因子等释放，使血管收缩及血管内皮受损，可致心律失常、心肌梗死。此外，少数功能性胰岛素瘤可以恶变，但只要早期诊断并且积极治疗，许多胰岛素瘤患者仍能长期生存。多发性内分泌腺瘤MEN-1 中有10%～20%合并胰岛素瘤[10]，胰岛素瘤的临床表现往往为MEN-1 的首发症状，本例患者经入院后检查未发现合并MEN-1。

总之，胰岛素瘤是种临床上极为少见的肿瘤，由于临床表现复杂，许多医院检查条件有限、容易误诊或漏诊，临床医生需提高对本病的认识，尤其要警惕无明显症状的低血糖，系统掌握其各种临床表现，除外其他导致低血糖的原因，尽早手术是治疗本病的有效方式，而多学科合作有助于该病的早期诊治，进而可改善患者生活质量，挽救患者生命[11]。