外周化疗性静脉炎的发病机制及防治进展①

容桂荣，文琼仙

(桂林医学院附属医院，广西 桂林 541001)

静脉给药为化疗最常用的给药方式，但化疗药物对血管壁的局部刺激可引起静脉炎。有资料显示，化疗药物输液性静脉炎发生率可达50%～70%[1]。尽管临床工作者进行了多种尝试，如经外周静脉的深静脉置管(PICC)、锁骨下静脉置管等[2-3]，但当这些置管有禁忌证时，静脉炎的预防还需要依靠化疗前、后血管保护药物的应用、给药部位冷、热敷以及局部给予糖皮质激素、非甾体抗炎药、抗组胺药、局部麻醉药、抗凝溶栓以及活血化瘀类等药物外敷的措施[4]。即便如此，但由于缺乏相应基础研究支持，使这些措施针对性不强，作用机制不确切，给药剂量、方法及时机不明确，临床效果不明显，同时当出现静脉炎后，种类繁多的处置会使患者治疗成本进一步上升，因此临床上有时为了避免其发生，甚至不得不减少输液给药而延误治疗。

1 外周化疗性静脉炎的定义

静脉炎是指输入高浓度、刺激性强的药物或静脉内长期放置刺激性较大的输液导管而引起局部静脉内膜的炎性反应，包括在输液过程中护理人员操作不规范引起局部静脉损伤与感染[5]。外周化疗性静脉炎是指在外周静脉输注化疗药物引起的静脉炎。临床表现为输注药物后输液部位沿静脉走向出现条索状红线、疼痛、触痛、红肿、血管外观改变等两种或两种以上症状[6-8]。静脉炎在病理学的表现[9]：通过HE染色，光镜下可观察到不同程度的血管内皮肿胀、血管周围水肿、炎细胞浸润、血管扩张、管壁增厚、管腔充血、周围血管出血、纤维增生、血栓形成等表现。化疗性静脉炎发生的严重程度，主要与化疗药物的刺激性有关。化疗药物根据输液外渗后对局部皮肤的损害程度，分为发泡剂、刺激剂和非刺激剂3类。如吡柔比星(THP)是常用的发泡剂类化疗药，属蒽环类广谱抗肿瘤药，该药对急性白血病、恶性淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌等有较好的疗效[10]，但对血管刺激性大，外周静脉注射一旦渗漏于血管外，可引起局部皮肤及软组织的化学性损伤[11-12]。THP引起静脉炎常见原因为[13]：药物pH值为5.0～6.5，偏酸性，可干扰血管内皮细胞正常代谢和机能，药物浓度高，输入速度快，超过了血管缓冲应激能力，或在血管受损处堆积，均可使血管内膜受刺激导致静脉炎的发生。此外，吉西他滨、顺铂、诺维本等发泡剂类化疗药静脉注射时都会出现不同程度的静脉炎[14]。

2 化疗性静脉炎的发病机制

Lu等[15-16]通过动物实验方法发现化疗性静脉炎形成过程中炎症发生是必然存在的，作为血管无菌性炎性反应，化疗性静脉炎发生涉及血管内皮细胞损伤，血管壁及周围组织炎性细胞浸润，周围组织水肿甚至炎性反应，血管血栓形成等病理改变。虽然目前相关机制尚未完全清楚，但近年来对抗炎新靶点的深入研究为解决本问题带来了很多启发。Watanabe 等[17-18]发现，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、内皮细胞表达细胞间黏附分子(ICAM-1)等是重要的早期炎症因子，在促炎症因子脂多糖的刺激下，心、肺、肾等组织TNF-α的mRNA表达显著增加，血中极低浓度的TNF-α就可激活库弗斯细胞、中性粒细胞、血管内皮细胞等造成肝和其他组织损伤。近期更有研究证实[19]，TNF-α和IL-1均可以引起血管内皮细胞损伤。Takeda[20]在内毒素、免疫复合物和物理因子引起的炎症反应研究中，通过上调内皮细胞黏附分子ICAM-1，促进嗜中性粒细胞表达CD11b/CD18，从而增强白细胞与内皮细胞的黏附，促进白细胞的渗出。

3 化疗性静脉炎的防治

Carbone等[21]通过研究发现，许多化学介质参与血管损伤修复过程，其中包括血管内皮生长因子VEGF、黏附因子、一氧化氮(NO)等。VEGF是生长因子家族中最强的促血管内皮细胞有丝分裂原，可强烈而特异性地促使血管内皮细胞分裂增殖，促使血管新生，在创面愈合中起着重要作用，并认为它是局部血管通透性增加和新生血管形成的主要调节因子，与伤口部位肉芽组织形成有关。

叶丽红[22]应用碘伏联合马应龙麝香痔疮膏外敷治疗外周输液性静脉炎，与50%硫酸镁湿敷相比，总治愈率分别为75%和13%，其原理与马应龙麝香痔疮膏含人工麝香酮、人工牛黄、珍珠等药理成分有关：麝香酮有活血通经、消肿止痛的作用，牛黄、珍珠等有不同程度活血化瘀的功效。与该研究相对应的基础研究中，Liang等[23]就麝香酮在治疗血管炎症机制方面取得了进展，证实麝香酮可抑制大鼠IL-1β和TNF-α、COX-2、iNOS、NO等炎症因子的产生，对细胞外信号调节激酶ERK1/2和c-Jun氮末端激酶JNK信号通路有明显抑制作用；该实验还表明，10 mg/kg的麝香酮可显著降低大鼠TNF-a、IL-1β、前列腺素E2(PGE2)和6-酮前列素F(6-K-PGF1a)水平；此外麝香酮还能明显抑制血管内皮细胞与中性粒细胞黏附及其表面ICAM-1和VCAM-1的表达，从而抑制中性粒细胞黏附血管内皮细胞，发挥抑制炎症反应作用。王安素等[24]用喜疗妥乳膏涂抹与50%硫酸镁湿敷治疗静脉炎进行了Meta分析，纳入2007～2014年的21个研究，共计1 669例静脉炎患者，证实喜疗妥总有效率和治愈率均高于硫酸镁，分析喜辽妥为多磺酸基黏多糖类，具有很强的抗炎、抗凝血、抗血栓、抗渗出、促进伤口愈合及缓解疼痛的功效。潘春玲等[25]应用利百素涂抹的方法来预防外周化疗性静脉炎，与空白对照组比较，在化疗第四疗程结束后，静脉炎发生率分别为18%和84%，认为其预防机制与药物成分中的七叶皂苷和二乙胺水杨酸有关：七叶皂苷有抗炎、抗渗出、抗水肿、改善局部血液循环等作用，二乙胺水杨酸具有抑制前列腺素、白三烯等炎症介质的作用。王砚丽等[26]使用水胶体和喜辽妥合用与单独使用喜辽妥涂抹来预防PICC 化疗性静脉炎，结果在化疗3个疗程后，两组静脉炎发生率分别为31.7%和55%，认为与水胶体良好吸收性和自黏性辅助喜辽妥发挥作用有关，水胶体可刺激释放巨噬细胞及白细胞介素, 促进局部血液循环，从而减少疼痛和静脉炎的发生，但其结论没有得到基础研究支持。谌永毅等[27]将216例肺癌初次行诺维本化疗患者随机分3组，在外周静脉注射药物后，分别使用康惠尔溃疡贴、自制青黛、肝素钠软膏3 种不同药物外敷，结果化疗第一疗程结束时静脉炎发生率康惠尔溃疡贴组为23.94%，青黛软膏组为37.50%，肝素钠软膏组为32.88%，低于张超男等[28]同样化疗方案静脉炎发生率(93.3%)，说明3种方法均可降低静脉炎的发生率，原理与所用材料和药物都有不同程度改善局部组织微循环、活血化瘀、通经止痛等作用有关，然而该研究也未获得基础研究的支持。

综上所述，外周静脉输注化疗药物可致静脉炎的发生，其机制主要与药物的pH值、浓度、输液速度等因素有关。TNF-α、IL-1、IL-6和ICAM-1等是重要的早期炎症因子，在外周化疗性静脉炎的发生机制中起重要作用。在临床防治方面，主要开展了水胶体、中成药、各类活血化瘀药等局部外敷实验并取得了一定疗效。尽管目前化疗性静脉炎防治的临床与基础研究都取得了一定进展，但大多以独立研究为主，鲜有临床与基础研究相结合的复合性研究，这导致其研究成果的推广受到一定影响。未来在化疗性静脉炎防治研究中，应在临床研究基础上加强基础实验研究，进一步规范静脉炎防治方法，减少因静脉炎给患者带来的痛苦。