乳糜瘘介入诊疗的研究进展

陈钦谕 张靖

乳糜瘘（chylous fistula）定义为富含甘油三酯的乳糜液的渗漏，是由胸导管、乳糜池或肠淋巴管及其分支的损伤引起的。乳糜瘘的病因主要有：（1）颈部或胸腹部外科手术时对淋巴管造成的医源性损伤；（2）先天性淋巴管畸形及发育不良；（3）外伤使胸腹压增高，致淋巴管破裂；（4）肿瘤或者急性淋巴结炎等导致淋巴管阻塞破裂；（5）综合征相关性，如肝病综合征等使淋巴回流受阻，致淋巴管扩张破裂。其中，医源性损伤是临床上引起乳糜瘘常见的原因。值得注意的是，乳糜瘘产生的液体并不总是乳白色的，比如出现和血液混合等情况，因此漏出液的生化成分分析是一项很重要的客观指标。如果漏出液中甘油三酯浓度大于110 mg/dL（1.2 mmol/L）[1]，则可考虑诊断乳糜瘘。此外，乳糜定性试验、苏丹Ⅲ染色等也具有提示意义。如果临床上重视不够，或对此疾病缺乏相关认识，都可能会造成诊治贻误。

乳糜瘘发生的部位不同，导致的临床表现也各不相同，包括术后伤口乳糜瘘、乳糜胸、乳糜性心包积液、乳糜痰、乳糜性腹水和乳糜尿等。除了会引起胀痛等局部症状，淋巴液持续性流失还可能会引起水、蛋白质和电解质紊乱，或者出现营养不良、免疫系统相关并发症等问题，严重影响生活质量甚至危及患者的生命。如果乳糜瘘患者通过保守途径治疗无效，则需要行进一步积极干预。近年来，淋巴管系统的成像以及介入治疗技术得到了较快速的发展，为乳糜瘘的诊断和治疗的开辟了一个新领域，甚至有望代替外科手术成为保守治疗无效后的第一选择。

一、解剖与生理

淋巴管系统有着极其复杂的解剖结构以及相关解剖学变异，因此，了解清楚与乳糜瘘相关的淋巴管解剖结构和生理对于选择合适的淋巴管造影术类型和后续治疗方式非常重要。

淋巴管系统的主要功能是从间质组织中去除蛋白质和液体，并将其输送回体循环系统[2]。与血管系统不同，淋巴管系统包括数个组成部分，分别起源于不同的器官系统（肝、肠道等）以及相关解剖区域，然后汇合成两个中央淋巴管结构（胸导管、右淋巴导管），最后将淋巴液输送回静脉循环。脂肪在小肠中分解出长链游离脂肪酸，被小肠黏膜上皮细胞吸收后转化合成甘油三酯，然后形成乳糜微粒进入肠淋巴管中，最终这些脂肪分解产物和淋巴液混合而形成乳糜液[3]。因此，乳糜瘘可发生在乳糜液流经路径的任何地方，包括肠淋巴管、乳糜池和胸导管及其分支。

乳糜池一般位于腹主动脉右后方约T12～L2水平，作为胸导管的起点，接受来自左右腰干、肝淋巴管和肠干的淋巴液。胸导管则是人体内最大的淋巴管，最长达45 cm，直径为2～5 mm，除右半头颈、右上肢和右半胸外的淋巴液均通过其引流排出，每天的输送量可达2～4 L[3-4]。通常胸导管起于乳糜池后，上行直至位于静脉角区域（颈内静脉和锁骨下静脉在此汇合）的淋巴与静脉交界处[5]。但由于复杂的胚胎发育过程，胸导管在数量、走形以及与静脉的连接点方面都存在很多变异[4,6]。Johnson等[7]根据胸导管和脊柱中线之间的关系以及影响介入栓塞治疗的相关因素，对胸导管的不同形态类型作出了以下的分类：（1）正常走形：胸导管源于乳糜池后，沿中线右侧上行，然后通过主动脉裂孔进入胸腔。胸内部分的胸导管在T5～T6处跨过脊柱中线至左侧，上升到锁骨上方和颈静脉后面，然后向下弯曲进入左侧静脉角。（2）完全左程：胸导管全程沿脊柱左侧走形。（3）完全右程：胸导管全程沿脊柱右侧走形，并汇入右侧静脉角。（4）近端重复：胸导管在靠近乳糜池的近端部分形成两个主干，然后两部分结合形成一个单一淋巴管，最后汇入左侧静脉角。（5）远端重复：胸导管在其远端部分形成两个主干，两部分结合形成一个单一淋巴管后汇入左侧静脉角。（6）丛状变异：胸导管由许多复杂的网状通道组成，最终结合到一起并汇入左侧静脉角。（7）乳糜池缺失：腰干与肠干等淋巴管汇合后没有进行局部扩张，而直接形成正常直径的胸导管。因此，在对发生乳糜瘘的淋巴管进行任何外科手术或者介入治疗的时候，要特别注意胸导管解剖学变异的情况，术前选择高效的淋巴管成像显得极其重要。

二、淋巴管造影

虽然我们对淋巴系统的认识已经有了长足进步，但对相关淋巴管疾病的检查与治疗一直受到成像技术的限制。关键在于很难把造影剂输送至淋巴管系统并清晰、稳定地显现出来。在淋巴与静脉交界处存在可防止血液返流的瓣膜[8]，因此，通过逆行静脉造影把胸导管及其分支显影较困难。目前临床上常用来显示淋巴管的技术包括下肢淋巴管磁共振成像（lower extremities MR lymphangiography）、淋巴闪烁显像（lymphangioscintigraphy）以及足背淋巴管造影（pedal lymphangiography）[9-10]。前两种技术通过在足部皮下注射造影剂使其从间质转移至淋巴管中而间接显影，足背淋巴管造影则是直接对足背部淋巴管进行插管注射造影。这三种技术均有明显的缺点：下肢淋巴管磁共振成像对胸导管的显影能力不足；淋巴闪烁显像的解剖分辨率相对较差；足背淋巴管造影的步骤非常繁琐。

近年来，结内淋巴管造影（intranodal lymphangiography）在全世界范围内越来越受到欢迎，与传统的足背淋巴管造影相比，其具有简易性、创伤小和耗时短等优点[11-12]，对淋巴管造影技术以及淋巴系统介入治疗领域的发展产生了深远的影响。该技术通过在高频（＞7.5 MHz）超声探头引导下直接穿刺腹股沟淋巴结进行，一般选择较大的淋巴结并将针尖置于皮层和淋巴结门之间的过渡区域，然后在间歇性透视下以大约1～2 mL/5 min的速率手动缓慢注射碘油。初始显示为细小的结节状染色，随后与之相连的分支淋巴管显影，一般在开始注入碘油约40 min后即可看到胸导管显影[11]。为防止肺栓塞的出现，每一侧的碘油用量一般不超过10 mL（总用量不超过20 mL）[10]。有研究者主张在超声或透视下注射少量生理盐水或水溶性造影剂，观察是否存在造影剂结外渗漏[13]。除了诊断价值外，有文献报道淋巴管造影对乳糜瘘还具有一定的治疗作用[14]。

三、介入栓塞治疗

由于胸导管的解剖变异较大，且具有管壁薄而透明、脆性大的特点，临床上容易在外科手术过程中发生医源性损伤而导致乳糜瘘[15]。对于乳糜瘘的最佳治疗方案选择，目前尚未形成严格的共识。传统上，针对低引流量（＜1 000 mL/d）的乳糜瘘首先采取保守治疗，即除了持续置管引流外，给予中链甘油三酯（medium chain triglycerides，MCT）的饮食调整方案，或者全胃肠外营养（total parenteral nutrition，TPN）及静脉应用生长抑素及其类似物[16-17]。如果保守治疗失败，则应考虑手术治疗。手术指征包括：引流量持续5 d以上＞1 000 mL/d，保守治疗后2周以上无效，或者出现难治性营养或代谢并发症[18]。Cope[19]在1998年首次提出了一种在淋巴管造影引导下经皮插管及栓塞胸导管来治疗乳糜胸的技术，即胸导管栓塞术（thoracic duct embolization，TDE）。与外科手术相比，胸导管栓塞术具有成功率高、术后并发症发生率低的优点，在过去的20多年里，其逐渐替代了胸导管结扎术成为创伤性和非创伤性乳糜胸的首选手术治疗方法[20-23]。同时，胸导管栓塞术的手术适应证也不断得到扩展应用，如颈部术后淋巴瘘、乳糜性心包积液、新生儿乳糜胸、乳糜痰以及乳糜性腹水等。因此，有研究者提出将介入栓塞治疗优先于外科手术作为乳糜瘘患者保守治疗无效后的二级治疗方案[24]。

（一）胸导管栓塞术

成功实施结内淋巴管造影使乳糜池和胸导管逐渐显影，随后在透视下使用21或22 G Chiba针经皮穿刺乳糜池。穿刺点一般位于脐上正中线略偏右处，注意避开主动脉及右肾动脉等邻近结构。穿刺过程中，应用侧位透视有助于穿刺针更加准确无误地进入乳糜池。穿刺针的角度应稍倾斜，以便随后的导丝进入。针头进入乳糜池或较大的淋巴管后，使用0.018或0.016 in的微导丝进入胸导管。确认微导丝在胸导管中的位置安全无误，然后插入2或3 F微导管，通过微导管注射少量造影剂进一步确定胸导管的路径以及发生渗漏的位置和程度。目前较流行的栓塞材料为弹簧圈与医用胶的组合应用[25]。在对胸导管进行插管造影发现渗漏后，使微导丝和微导管越过瘘口，在瘘口附近至腹侧端放入足够的弹簧圈栓塞胸导管，因为一旦栓塞失败，再次行胸导管栓塞术的难度会加大。放入弹簧圈后，继续在腹侧端注入NBCA胶或Onyx胶行进一步栓塞，以确保完全栓塞胸导管。有时候受限于胸导管及乳糜池的大小或者相关解剖变异，可能无法插管进入胸导管，Binkert等[26]研究发现，这些情况下通过穿刺针反复破坏乳糜池或者胸导管起始端（thoracic duct disruption，TDD）可以达到与用弹簧圈和医用胶栓塞相似的效果。另外，某些胸导管解剖变异可能使得很难经腹入路进行胸导管栓塞术，如完全左程胸导管靠近主动脉，或丛状变异时推进导丝和导管具有很高挑战性等情况，这时可以考虑通过经皮穿刺上肢静脉逆行入路进入胸导管。

（二）间质淋巴管栓塞术

前面所述的栓塞治疗一般只适用于乳糜池水平以上发生的渗漏，但如果渗漏点位于乳糜池水平以下的细小淋巴管，进行穿刺插管并不可行。近几年Baek等[27-30]证明了在发生渗漏的淋巴管或其上游淋巴结周围的间质中注射NBCA胶等液体栓塞剂从而达到栓塞效果是有效可行的。首先，为了实现可视化以及减缓聚合反应，注射前将NBCA胶与碘油混合，其稀释比例决定了混合液体从注射点传播的距离。当NBCA胶与碘油的混合比例为1∶3～1∶4时，其能在淋巴管网络中得到充分的扩散。由于NBCA胶存在粘管的风险，注射栓塞剂前需要用非离子溶液如5%葡萄糖水等冲洗针头。另外还可以应用局部麻醉剂来减轻注射NBCA胶时带来的疼痛。术后最常见的不适为术区疼痛[31]，但通常是一过性的，经观察或对症治疗后即可缓解。间质淋巴管栓塞术为乳糜瘘的介入栓塞治疗提供了一种新的选择，可以有效应用在部分因渗漏点低于乳糜池水平而无法进行胸导管栓塞术的情况，如乳糜性腹水以及非寄生虫性乳糜尿[32]等。

四、前景与展望

介入栓塞治疗乳糜瘘近年来在国外已有较多成功的案例，相关的技术也为我们对淋巴管系统相关疾病的诊疗打开了一个新的大门。比如在腹股沟、盆腔、腹膜后和腋窝等富含淋巴管的区域，应用间质淋巴管栓塞术可快速有效地治疗术后淋巴瘘[27-29]。Itkin等[33]也证实了在成功对肝淋巴瘘患者实施肝淋巴管造影后，利用22～25 G Chiba针穿刺至发生渗漏的肝淋巴管周围间质中，然后注射NCBA胶与碘油混合栓塞剂，可以显著改善患者的血清白蛋白水平和其他相关临床症状。此外，胸导管的淋巴液中含有多种免疫因子以及大量免疫细胞、代谢产物和营养物质，在淋巴管造影引导下进行胸导管经皮插管可以提供新的诊断和治疗方式选择：可进行胸导管引流改善右心衰竭和肝硬化的症状[34-35]、防止出现因大量有害代谢产物通过淋巴系统循环而导致的多器官衰竭[36-37]，或者治疗移植器官排斥以及自身免疫性疾病[38-39]，还可以收集淋巴液进行疾病诊断[40]等。随着淋巴管成像与介入技术的不断进步，以及开展愈加深入的临床研究，这些技术的应用前景将令人期待。

综上所述，结内淋巴管造影以及介入栓塞治疗在乳糜瘘的诊断与治疗方面有很大优势，且进一步发展的潜力巨大，结合微创治疗的发展趋势，相信在临床上会得到越来越广泛的应用。