糖尿病与肿瘤的关系研究进展

芦晶晶，雷 营(综述)，周亚茹(审校)

(河北医科大学第三医院内分泌一科，河北 石家庄 050051)

全球经济快速发展带来的生活方式改变和人口老龄化进程的加速，导致糖尿病的患病率明显增加。调查显示，我国糖尿病患病率由1980年的0.67%升至2013年的10.4%[1]。糖尿病的各种慢性并发症，包括糖尿病心脑血管病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变和糖尿病足病等，是糖尿病患者致残和致死的重要原因。然而，糖尿病对人类的危害并不止于此。美国糖尿病学会(American Diabetes Association，ADA)与美国癌症学会(American Cancer Society，ACS)曾指出：糖尿病，尤其是2型糖尿病患者多种恶性肿瘤的发病风险增加，如胰腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肝癌及神经胶质细胞瘤等，其病理机制涉及高血糖、高胰岛素血症/胰岛素抵抗、炎症及肥胖等诸多方面。治疗糖尿病的降糖药物也可影响糖尿病相关肿瘤的患病率及预后。本文就糖尿病与肿瘤之间的关系作一综述。

1 糖尿病患者发生恶性肿瘤的可能机制

1.1糖尿病与恶性肿瘤的共同危险因素 糖尿病与恶性肿瘤之间具有共同的危险因素，包括①不可控危险因素：如男性、高龄、种族等；②可控危险因素：如超重、腹型肥胖、缺乏体力活动/锻炼、吸烟、过度饮酒、高脂或高糖饮食等。

1.2糖尿病致恶性肿瘤的可能病理机制

1.2.1高血糖 长期高血糖可作为肿瘤细胞直接和唯一的能量来源，为肿瘤细胞的生长提供条件。此外，长期高血糖可使应激-诱导蛋白3(tribbles homolog 3,TRIB3)的表达增高，高表达的TRIB3与死骨片蛋白1(sequestosome-1,SQSTM1)相互作用,导致SQSTM1无法降解而在细胞中堆积，从而诱导活性氧(reactive oxygen species,ROS)大量蓄积，降低机体的抗氧化能力，并进一步激活多元醇通路、蛋白激酶C通路、晚期糖基化终末产物和己糖胺途径，引起DNA损伤、突变，增加细胞恶性转化能力，最终导致恶性肿瘤的发生。

1.2.2胰岛素/胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)轴 胰岛素/IGF轴由胰岛素、IGF-1、IGF-2、IGF-1受体(insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R)、IGF-2R、胰岛素受体(insulin receptor，IR)、胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor-binding protein，IGFBPs)组成。胰岛素与IGF-1R的β亚基有80%的同源性，与IGF-1有40%～50%的同源性，因此，胰岛素可以通过IGF-1通路对细胞产生促有丝分裂作用，后者对肿瘤的发生和增殖起重要作用。高浓度胰岛素和IGF通过胰岛素/IGF轴促进肿瘤的发展。Mutgan等[2]一项研究发现，胰岛素和IGF通过胰岛素/IGF轴促进肿瘤的生长和转移，导致胰腺导管腺癌进入进展期。高水平的IGF-1和IGF-2与胃癌的发生有关，且均参与了胃癌的侵袭和转移[3]。

1.2.3高胰岛素血症 高血浆胰岛素浓度可能通过影响细胞增殖及代谢过程而诱发肿瘤。胰岛素与IR结合后，使IR酪氨酸残基磷酸化，后者一方面通过激活MAPK-Ras-Raf途径，促进细胞的生长和增殖，诱发肿瘤细胞增殖；另一方面通过激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase /protein kinase B，PI3K/AKt)途径，抑制细胞凋亡。刘林枝等[4]研究发现，高胰岛素血症是1型子宫内膜癌的危险因素(odd ratio,OR=1.103,95%CI=1.012～1.201)，其原因可能与高胰岛素血症促进卵巢合成雄激素，后者使雌激素转化增加，过量的雌激素促进子宫内膜癌的发生有关。另有研究发现，与口服二甲双胍治疗相比，皮下注射胰岛素治疗的2型糖尿病患者发生结直肠癌、胰腺癌的风险增加，推测2型糖尿病患者除自身的高胰岛素血症外，外源性胰岛素也可能与恶性肿瘤的发生相关[5]。其可能的机制除影响胰岛素/IGF轴外，还可能通过丝裂原活化蛋白激酶信号传导通路，促进肿瘤进展[6]。但是，英国前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS)未观察到应用胰岛素导致糖尿病患者肿瘤风险增加。

1.2.4其他因素 参与糖尿病发生的炎性因子如白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等在恶性肿瘤的发生中均发挥重要作用，其机制可能与促进肿瘤细胞增殖与浸润，抑制宿主自身免疫反应、降低对恶性肿瘤的防御功能有关。超重/肥胖作为2型糖尿病的独立危险因素，与多种恶性肿瘤，如结直肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胰腺癌等的发生有关。另外，糖尿病患者本身的遗传因素、微量元素缺乏和代谢障碍在一定程度上也可以促进恶性肿瘤的发生与发展。

2 糖尿病与肿瘤

2.1糖尿病与胰腺癌 糖尿病与胰腺癌之间存在着复杂的交互作用，二者之间互为因果。糖尿病可增加胰腺癌的患病风险，且可能是胰腺癌的早期症状，而胰腺癌患者可发生胰源性糖尿病。Er等[7]研究发现，相对于普通人群，糖尿病患者胰腺癌的患病风险增加153%(hazard ratio,HR=2.53,95%CI=1.96～3.26)。Kleeff等[8]还观察到，和血糖控制较好的人群相比，住院期间曾诊断过高血糖危象，包括糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态者，患胰腺癌的风险更高(HR=3.61,95%CI=1.34～9.78)，表明高血糖危象可能是糖尿病患者发生胰腺癌的重要危险因素。接受手术和(或)化疗的胰腺癌患者,合并糖尿病的病死率高于未合并糖尿病者。

2.2糖尿病与乳腺癌 Connor等[9]发现，2型糖尿病可增加乳腺癌的病死率。与未合并糖尿病者相比，合并糖尿病的乳腺癌患者病死率增加61%(HR=1.61,95%CI=1.22～2.14)。另有研究显示，葡萄糖耐量正常、空腹血糖受损和(或)葡萄糖耐量受损、2型糖尿病患者间的人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)水平存在显著差异，HER2与血糖、血浆胰岛素、胰岛β细胞功能、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、三酰甘油、C肽呈正相关，与胰岛素敏感指数呈负相关。表明HER2与高血糖、胰岛素抵抗之间存在一定的相关性[10]，高胰岛素血症和高血糖可通过HER2增加乳腺癌细胞的分化，肥胖也通过类似机制导致乳腺癌的发生。乳腺癌细胞可过量表达IGF-IR。胰岛素与胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate 1,IRS1)结合形成的复合物，或IGF-1与其自身受体结合形成的复合物，可促进肿瘤发生。糖尿病患者存在氧化应激损伤，ROS可参与DNA甲基化，且ROS诱导的DNA甲基化在恶性肿瘤的转移和癌症进展中起重要作用。

2.3糖尿病与甲状腺癌 Seo等[11]观察到，诊断2型糖尿病≤6年的患者甲状腺癌的风险较低(OR=0.58,95%CI=0.34～0.97)，而接受降糖药物治疗可能增加甲状腺癌的患病风险(OR=5.21,95%CI=1.58～17.15)。进一步按性别分层后，与非2型糖尿病女性相比，合并2型糖尿病的女性患甲状腺癌的风险较低(OR=0.40,95%CI=0.20～0.81)。Carstensen等[12]研究发现，相对于普通人群，1型糖尿病可增加女性甲状腺癌的患病风险。

2.4糖尿病与子宫内膜癌 研究表明，糖尿病可增加子宫内膜癌的患病风险，同时也增加子宫内膜癌淋巴结转移的风险[13]。Carstensen等[12]的研究显示，1型糖尿病可使子宫内膜癌的患病风险增加42%(HR=1.42,95%CI=1.27～1.58)。Painter等[14]观察到，肝细胞核因子1β(hepatocyte nuclear factor1β，HNF1β)基因突变可增加子宫内膜癌风险，同时也使2型糖尿病的患病风险增加。

2.5糖尿病与膀胱癌 研究表明2型糖尿病增加膀胱癌的患病风险、病死率和复发率，是影响膀胱癌预后的独立危险因素。糖尿病还可促进膀胱癌的进展(HR=1.79,95%CI=1.1～2.8)，因此，良好的血糖控制可延缓非肌层浸润性膀胱癌的进展[15]。

2.6糖尿病与结肠直肠癌 有系统性回顾和荟萃分析表明，2型糖尿病可增加结肠直肠癌的患病风险。2型糖尿病和结直肠癌之间存在一定的相关性(relative risk,RR=1.21,95%CI=1.02～1.42)，且女性的患病风险高于男性(女性RR=1.22,95%CI=1.01～1.49;男性RR=1.17,95%CI=1.00～1.37)[16]。一项荟萃分析显示，空腹血糖和结肠直肠癌发病风险之间存在着线性的剂量-反应关系，血糖每增加约1.11 mmol/L可使结肠直肠癌的患病率增加约1.5%，故应重视血糖控制在结肠直肠癌中的作用[15]。此外，Fransgaard等[17]观察到，与非糖尿病患者相比，合并糖尿病的结直肠癌患者术后短期病死率(30 d)增加(HR=1.17,95%CI=1.01～1.35)。

2.7糖尿病与前列腺癌 目前，糖尿病与前列腺癌的关系复杂，病理机制尚未完全阐明。研究表明，代谢综合征(metabolic syndrome，MS)与前列腺癌存在密切关系。但是，另有研究显示，1型糖尿病患者前列腺癌的患病风险降低(HR=0.56,95%CI=0.51～0.61)[12]。

2.8糖尿病与肝癌 Healy等[18]发现，雌性小鼠更易受高糖饮食的影响，相对于脂质过剩，高血糖和高胰岛素血症致肝脏肿瘤的作用更强，表明限制食物中的糖类可能是降低肝癌患病率有效和可行的办法。Liu等[19]研究发现，糖尿病患者肝癌的患病率是非糖尿病患者的2.06倍(95%CI=1.01～4.19)，同时糖尿病增加肝炎和(或)肝硬化患者进展为肝癌的风险(RR=2.90,95%CI=1.13～7.41)。

2.9糖尿病和神经胶质细胞瘤 研究表明，糖尿病可降低神经胶质瘤的患病率(OR=0.74,95%CI=0.60～0.93)，尤其是恶性胶质瘤(OR=0.69,95%CI=0.51～0.94)。与HbA1c<6.5%相比，HbA1c≥8.0%者可显著降低胶质瘤的患病率(OR=0.57,95%CI=0.33～0.96)[20]。

3 糖尿病治疗药物与肿瘤

3.1口服降糖药物

3.1.1二甲双胍 二甲双胍是国内外权威指南推荐的2型糖尿病患者一线用药，大量研究表明，二甲双胍除降糖作用外，还可以降低糖尿病患者恶性肿瘤的风险。二甲双胍可以激活细胞内的肝脏激酶B1/腺苷酸活化蛋白激酶(liver kinase B1/AMP-activated protein kinase，LKB1/AMPK)通路。AMPK是丝氨酸/苏氨酸蛋白酶，二甲双胍通过激活AMPK，下调PI3K/Akt/mTOR途径，抑制肿瘤细胞增殖。二甲双胍还可通过减少胰岛素、IGF-1、炎症因子、血管内皮生长因子的产生，发挥抗肿瘤作用。研究表明，二甲双胍可抑制卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌细胞的生长、分化，进而降低上述肿瘤的患病风险和病死率[21]。Jayalath等[22]发现，二甲双胍可降低血清前列腺特异性抗原的水平，延缓前列腺癌的进展。此外，二甲双胍能够提高结直肠癌患者(尤其是合并糖尿病者)对放疗的敏感性，改善非小细胞肺癌患者术后的无进展生存期。除此以外，二甲双胍还可抑制恶性胶质细胞瘤的分化和转移。

3.1.2胰岛素促泌剂 胰岛素促泌剂包括磺脲类及格列奈类药物。有研究显示，磺脲类药物可能增加恶性肿瘤的发生风险。ADOPT和RECORD研究表明，与服用二甲双胍相比，格列本脲可使恶性肿瘤发生风险增加31%(RR=1.36)。但另有研究显示，磺脲类药物可降低前列腺癌的发生风险。Lee等[23]研究观察到，在慢性肝病患者中，与格列美脲相比，格列齐特可更好的降低肝细胞癌的发病率。

3.1.3噻唑烷二酮类 研究表明，二甲双胍、吡格列酮均能抑制胰腺癌的生长，吡格列酮还可降低肝癌、结直肠癌及肺癌的发生风险。Du等[24]发现，与未应用噻唑烷二酮类降糖药组相比，2型糖尿病合并乳腺癌患者应用噻唑烷二酮类药物后，具有更好的临床预后和更低的病死率(OR=0.99,95%CI=0.76～1.28)。一项荟萃分析显示，噻唑烷二酮类可使结直肠癌的发生风险降低(RR=0.91,95%CI=0.84～0.99)，但癌症部位(结肠或直肠)没有观察到显著差异[25]。

3.1.4α-糖苷酶抑制剂 Lai等[26]发现，α-糖苷酶抑制剂可增加肾癌的发生风险(OR=4.31,95%CI=1.07～17.30)，降低肺癌的发生风险(HR=0.61,95%CI=0.38～0.98)。Tseng等[27]研究表明，阿卡波糖以剂量依赖的方式使糖尿病患者结肠直肠癌的风险降低约27%。此类药物与肿瘤的关系尚待进一步研究证实。

3.1.5二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂 Yang等[28]研究发现，对于CXCR4阳性的乳腺癌患者，DPP-4抑制剂可能加速乳腺癌转移，其机制可能为：DPP-4抑制剂通过诱导CXCL12/CXCR4/mTOR/EMT轴的表达，促进乳腺癌转移。西格列汀可能增加胰腺癌与甲状腺癌的风险。但Pinto等[29]一项荟萃分析发现，DPP-4抑制剂不增加急性胰腺炎及胰腺癌的风险。另有荟萃分析显示，DPP-4抑制剂不增加2型糖尿病患者皮肤癌、肝癌的发生风险。此类药物与肿瘤的关系尚待进一步研究证实。

3.1.6钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose cotransporters-2，SGLT2)抑制剂 目前关于SGLT2抑制剂与肿瘤之间关系的研究较少，短期的随机对照试验并未表明SGLT2抑制剂使总体癌症风险显著增加。2014年FDA指出，达格列净可能增加膀胱癌及乳腺癌的发生风险。一项荟萃分析显示，SGLT2抑制剂与总体癌症风险增加无显著相关性(OR=1.14,95%CI=0.96～1.36)，但依帕列净可能增加膀胱癌的风险(OR=4.49,95%CI=1.21～16.73)[30]。卡格列净可能降低消化道肿瘤的风险(OR=0.15,95%CI=0.04～0.60)[30]。

3.2注射类降糖药物

3.2.1胰高糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受体激动剂 目前关于GLP-1受体激动剂与肿瘤之间的关系主要集中在胰腺和甲状腺。动物实验显示，GLP-1受体激动剂可诱导胰腺外分泌组织炎症，可能增加胰腺癌的发病风险。此外，利拉鲁肽可增加大鼠甲状腺C细胞的变异率，使部分大鼠进展为甲状腺癌。FDA的数据显示，艾塞那肽增加甲状腺癌的发生风险(OR=4.73)。但是，Drab等[31]研究显示，目前研究不足以证实GLP-1受体激动剂使胰腺癌或甲状腺癌的风险增加。Tawfik等[32]研究发现，艾塞那肽能够降低1,2-二甲基肼(1,2-dimethyl hydrazine，DMH)诱导的糖尿病小鼠结肠癌的炎症反应、抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖。

3.2.2胰岛素及胰岛素类似物 目前，关于胰岛素及胰岛素类似物与肿瘤关系的研究结果不一，部分研究显示，应用外源性胰岛素可增加胰腺癌、结直肠癌及前列腺癌的发生风险，同时外源性高胰岛素血症、胰岛素抵抗可导致恶性肿瘤预后不良。Liu等[19]的研究表明，胰岛素治疗增加原发性肝癌的复发(95%CI=1.44～2.50)。荷兰一项纳入19 337例胰岛素使用者的研究发现，与人胰岛素相比，甘精胰岛素降低乳腺癌(HR=1.58,95%CI=1.22～2.05)、膀胱癌(HR=2.76,95%CI=1.32～5.80)等恶性肿瘤的发生风险[33]。ORIGIN研究显示，甘精胰岛素与恶性肿瘤的发生无关(RR=1.00,95%CI=0.88～1.13)。

综上所述，糖尿病可增加多种恶性肿瘤的发病风险，高血糖、高胰岛素血症、IGF-1、DNA损伤、炎症因子、肥胖等可能参与了糖尿病相关肿瘤的病理过程。良好的血糖控制有益于降低恶性肿瘤的发生风险。部分降糖药物亦有降低恶性肿瘤风险的作用，但需大规模、长时间的前瞻性研究进一步验证。