从2019《新指南》谈慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治疗进展

马路园，赵彩彦

(河北医科大学第三医院感染内科，河北 石家庄 050051)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是全球重要的公共卫生问题，中国是世界上最大的HBV感染负担国家。在过去的30年中，中国在降低HBV感染率方面取得了显著成绩，我国一般人群乙型肝炎表面抗原阳性率由1992年的9.75%降至目前的5.49%，估算HBV感染例数由1.2亿下降至约8 600万[1]，但目前我国乙型肝炎的诊断及治疗覆盖率仍较低。本文将结合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》(以下简称《新指南》)的更新内容谈谈慢性乙型肝炎抗病毒治疗的新进展，以期为未来的治疗提供方向，争取实现世界卫生组织“2030年消灭病毒性肝炎”这一公共卫生危害的目标。

1 HBV的分子生物学特点及其致病性

HBV是一种包膜的DNA病毒，属嗜肝病毒科，基因组长约3.2 kb，为部分双链环状DNA，具有与逆转录病毒相似的特征。HBV通过与肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白(sodium taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP)结合进入肝细胞，之后在细胞核内释放松弛环状DNA(relax circular DNA，rcDNA)，rcDNA通过脱蛋白、去除RNA低聚物键和DNA修复，最终形成共价闭合环状DNA(covalently closed circur DNA，cccDNA)[2-4]。HBV cccDNA可将游离DNA通过与细胞组蛋白和核小体蛋白相互作用而包装成小染色体，作为稳定的表观基因组在细胞核中持续存在；HBV DNA本身也可以整合到宿主基因组，维持病毒的持续感染[5]，这些都是HBV难以根治的核心问题。病毒感染肝细胞后，细胞内RNA聚合酶Ⅱ以cccDNA或者以HBV DNA的负链(包含4个开放读码框，即S、C、P、X区)为模板，转录后翻译出乙型肝炎核心抗原(hepatitis B core antigen，HBcAg)、乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)、乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)、HBx蛋白、病毒DNA聚合酶等组分，也可组装形成成熟的病毒衣壳，最后以病毒颗粒的形式分泌到细胞外。这些均是HBV生命周期的重要中间产物，不仅可以引起机体免疫应答、损伤肝细胞，还可引起炎症坏死持续或反复出现，导致疾病进展。

HBV作为嗜肝病毒引起肝脏病变的同时也可累及肝外器官，目前证实可累及的器官有血管、肾脏、神经、皮肤、骨髓、关节等，常见的肝外表现包括血清病样综合征、急性坏死性血管炎(结节性多发性血管炎)、膜性肾小球性肾炎和儿童期丘疹性角膜炎(Gianotti-Crosti综合征)、周围神经病变等[6]，提示HBV有器官泛嗜性。高水平HBV抗原免疫复合物介导的损伤、是这些疾病发病的主要机制。因此，对HBV感染的防控要结合HBV的生物学特点及致病特征从细胞、免疫学和遗传学基础探索HBV感染相关疾病的发病机制，从而实现全面彻底根除HBV的目标。

2 抗病毒治疗新进展

2.1适应证扩大 抗病毒治疗是控制慢性乙型肝炎最重要和最有效的方法。鉴于目前尚无彻底根除HBV的办法，因此治疗的目标是最大限度、长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症、坏死及纤维组织增生，延缓和减少肝硬化失代偿、肝功能衰竭、肝细胞癌及其他并发症的发生，最终改善患者生命质量、延长生存时间；而及时启动有效抗病毒治疗是实现这一目标的关键。

2015版指南建议HBV DNA升高及转氨酶超过正常值上限2倍是抗病毒治疗的适应证。即使HBV DNA和转氨酶水平轻度升高，没有达到指南要求的数值，肝纤维化、肝硬化、原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)等肝脏相关不良事件发生率也明显升高。高病毒载量的免疫耐受期慢性HBV感染患者发生HCC、死亡或肝移植的风险比免疫清除期接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者高；老年、男性、低HBV DNA载量、低血小板计数是发生肝脏相关事件的独立危险因素[7]；因此，选择部分免疫耐受期患者进行早期抗病毒干预或可避免不必要的死亡[8]。2019版指南明显放宽了抗病毒治疗的适应证，建议只要HBV DNA超过检测阈值，转氨酶水平持续高于正常范围，若可排除其他原因所致可立即开始抗病毒治疗。此外，对于转氨酶正常但病毒活跃复制，无创检查或肝组织病理提示肝脏存在中度以上炎症坏死、纤维化或合并肝外表现者；年龄超过30岁，有肝硬化或HCC家族史者均应启动抗病毒治疗。另外，抗病毒治疗适应证的进一步扩大也体现在肝硬化人群中。对于代偿期肝硬化患者，只要能检测到病毒即可启动抗病毒治疗；对于失代偿期肝硬化的患者，只要表面抗原阳性即可抗病毒治疗。总而言之，《新指南》对抗病毒治疗适应证的扩大与欧美指南积极抗病毒治疗理念相近，不再要求病毒载量的数值，对失代偿期肝硬化患者治疗更为积极，以更大程度地降低HBV相关HCC的发生风险，实现更多远期获益。

2.2抗病毒药物推荐 HBV特有的分子生物学特点及致病性使得抗病毒药物的研发及治疗聚焦在病毒本身及宿主免疫。近年来，慢性乙型肝炎防治指南从抗病毒作用强弱及耐药方面考虑，推荐恩替卡韦(entecavir，ETV)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovirdisoproxilfumarate，TDF) 和富马酸丙酚替诺福韦(tenofoviralafenamidefumarate，TAF) 为核苷(酸)类(nucleos(t)ide analogues，NAs)中抗病毒药物的一线用药，亦可应用干扰素α(interferon-α，IFN-α)进行抗病毒治疗。我国自1999年开始应用NAs，多种原因导致目前仍有较多患者使用拉米夫定(lamivudine，LAM)、阿德福韦酯(adefovirdipivoxil，ADV)和替比夫定(telbivudine，LdT)等非一线NAs药物。《新指南》调整了一线抗病毒药物的选择，建议初治患者首选强效低耐药的NAs(ETV、TDF或TAF)，突出强调了TDF和TAF的应用优势，不再建议ADV和LAM用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗。对正在应用非一线抗病毒药物的患者，建议换用强效低耐药的NAs，最大程度地降低耐药风险。对于NAs治疗过程中发现病毒学突破的患者，应尽早给予挽救治疗，挽救治疗方案突显了TDF目前“零耐药”及TAF强效安全性高的优势，建议优先换用TDF、TAF，部分可选择换用ETV，甚至两两联合治疗。《新指南》建议的抗病毒疗程明显延长。对HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，在获得HBeAg血清学转换后继续巩固治疗3年，总疗程最少持续4年，期间需定期监测病毒学指标及生化指标，延长疗程可以减少复发；对于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，要在HBsAg消失且HBV DNA检测不到后方可停药随访。新增加了较多含Peg-IFN-α治疗方案的数据，重点强调干扰素应答指导治疗，对于持续病毒学抑制及HBsAg快速下降的患者，在耐受Peg-IFN-α基础上可适当延长时间至96周，而治疗效果欠佳者建议换用NAs治疗。对于NAs经治慢性乙型肝炎患者中符合条件的优势人群(如治疗前HBsAg处于较低水平或治疗中HBsAg快速下降者)建议联合Peg-IFN-α治疗，最大程度抑制病毒复制，追求临床治愈。目前优势人群的精准选择，联合治疗的基线条件，最佳疗程以及如何获得持久应答率等问题仍然需要大量临床数据佐证。总体来看，目前的抗病毒药物以强效、低耐药的核苷类药物为主，辅以干扰素进行优化，强调治疗方案的个体化，争取最大程度的获益及更好的远期预后。

2.3特殊人群抗病毒治疗的策略 特殊人群的抗病毒治疗一直是乙型肝炎指南中的重点话题，2019版指南对7大类特殊人群的抗病毒治疗、预防、监测及管理提出了详细推荐意见。这部分患者的问题是疾病本身较为复杂，因此在治疗前首先需要全面评估患者的病情、药物耐受性，治疗时机及其他疾病协同诊治等一系列问题。

对于计划受孕或处于妊娠期的慢性乙型肝炎患者，《新指南》在抗病毒治疗药物的选择上突出强调了TDF的优势，增加了TAF的治疗意见，放宽了继续妊娠的条件，扩大了妊娠中后期抗病毒治疗基线和后期管理的推荐意见。对这部分人群首先建议应用TDF治疗，应用其他非推荐抗病毒药不再是终止妊娠的必要条件，换用TDF后可维持妊娠。对正在接受IFN-α治疗的妊娠期慢性乙型肝炎患者，需充分告知其风险，若决定继续妊娠建议换用TDF继续抗病毒治疗。妊娠中后期抗病毒治疗的基线放宽至2×105U/mL，可选用TDF或LdT抗病毒治疗。在产后管理方面，建议免疫耐受期孕妇产后即刻停药，妊娠期间应用TDF产后亦可母乳喂养。

对于儿童患者，抗病毒治疗证据逐渐增多且疗效明显。《新指南》指出儿童应用普通IFN-α抗病毒治疗的基线时间提前至1岁；2岁可选用ETV、TDF治疗，并对药物剂量做了详细规定；5岁及以上儿童可选用Peg-IFN-α-2α；增加了TAF作为儿童抗病毒治疗药物的选择；不再建议应用ADV及LAM。需要注意的是，在启动抗病毒治疗之前要全面评估利益与风险，如果处于免疫耐受期，同样不考虑抗病毒治疗，另外要密切关注药物的安全性及长期治疗的耐药性问题。

经抗病毒治疗后应答不佳的患者，应及时发现尽早调整NAs治疗方案，“换用”或两种药物联合治疗，也可以考虑联合Peg-IFN-α治疗。对于代偿期肝硬化患者，《新指南》增加了Peg-IFN-α的治疗意见，但需要密切监测相关不良反应。对于失代偿期乙型肝炎肝硬化仍然建议禁用Peg-IFN-α治疗，若必要可以应用TAF治疗。对于HBV相关急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者，HBV相关HCC患者，HBV感染相关肝移植患者，若HBsAg阳性应尽早启动强效低耐药NAs进行抗病毒治疗。慢性乙型肝炎患者因HCC或其他疾病需接受化疗或免疫抑制剂治疗均可能导致HBV再激活[9-10]，若HBsAg阳性或仅抗-HBc阳性但需应用B细胞单克隆抗体或造血干细胞移植时，应及时启动抗病毒治疗。对肾病患者推荐ETV、TAF作为一线抗病毒药物，不建议应用ADV或TDF。合并丙型肝炎患者应用直接抗病毒小分子药物治疗可能出现HBV再激活，若治疗前HBsAg阳性或治疗过程中出现HBsAg或HBV DNA复阳应及时应用NAs治疗。对于HBV合并HIV感染者，应选择对两种病毒均有效的抗病毒药物组合。总体而言，特殊人群抗病毒治疗策略应个体化，密切监测，综合评估风险与获益。

3 临床治愈的概念与策略

2017年欧洲肝病学会和2018年美国肝病学会发布的慢性乙型肝炎相关指南确认了乙型肝炎临床治愈的概念。2019年我国发表全球首个《慢性乙型肝炎临床治愈专家共识》[11]，提示临床治愈已成为慢性乙型肝炎治疗领域的热点问题。临床治愈又称为功能性治愈或免疫学治愈，表现为停止抗病毒治疗后仍可保持HBsAg阴性(伴或不伴抗-HBs出现)、HBV DNA在检测阈值以下、肝脏生化学指标正常，肝组织病变改善。这部分人群肝细胞核内仍有cccDNA的存在，因此临床治愈仅反映机体对HBV的持久免疫学控制，却是目前理想的治疗目标。

由于HBV固有的分子生物学特点及HBV感染者免疫功能低下双重影响，导致目前的抗病毒方案不易清除HBsAg，难以获得持久免疫学控制。慢性乙型肝炎患者标志之一是免疫功能异常，表现为CD8+T细胞功能衰竭[12]及NK细胞抗病毒潜能受损[13]。NAs可以通过持续抑制病毒复制及部分恢复机体免疫功能，一方面可使受损的HBV特异性CD8+T细胞功能部分恢复，另一方面通过调节NK细胞功能维持有效的HBV特异性T细胞反应[14-15]，发挥抗病毒作用；Peg-IFN-α可作用于免疫反应的多个环节，增强机体抗病毒免疫反应，刺激细胞产生抗病毒蛋白，发挥直接抗病毒作用。另外，抗病毒过程中病毒载量和HBsAg下降可能有助于HBV特异性CD8+T细胞功能重建[16]。因此，NAs与Peg-IFN-α的联合或序贯治疗在恢复宿主抗病毒免疫应答，控制病毒复制，最终实现临床治愈方面具有相加或协同效应[17-18]。

在过去的5年中，国内外多个临床研究证实了联合或序贯干扰素治疗可使更多NAs经治患者达到临床治愈的终点。国内外研究在不同慢性乙型肝炎人群中进行随机对照试验。OSST研究纳入ETV经治9～36个月HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者(HBeAg<100 PEIU/mL,HBV DNA≤1 000 copies/mL)[19]，PEGON研究纳入ETV/TDF经治1年以上的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者(HBV DNA≤2 000 U/mL)，证实了NAs序贯或联合Peg-IFN-α治疗后HBeAg血清转化率大幅度提升[20]，并且HBsAg清除率明显增加。全球多中心RCT研究发现，HBeAg阳性ETV经治患者联合Peg-IFN-α治疗后可提高HBeAg血清学应答率，且似乎可以阻止ETV停药后复发[21-22]，其中低水平HBsAg和病毒载量患者初治选择Peg-IFN-α可使应答率翻倍[22]。所以，选择优势人群后制定个体化治疗方案可最大程度提高临床治愈率。目前新药研发及临床应用证据的探索从未间断，而实现更高的临床治愈率将是下一步临床工作追求并努力实现的目标。

4 抗病毒药物在肝细胞癌预防和治疗中的作用

经多年抗病毒治疗后，HBV相关HCC仍然居高不下，2019年《新指南》为进一步延长总体生存期，在治疗目标上更加关注HBV相关HCC的发生风险。NAs可以明显改善潜在的肝脏损伤，降低HBV相关HCC的发生风险。研究发现，乙型肝炎肝硬化患者作为HCC高发人群，在应用ETV、TDF治疗5年后HCC的发生风险明显降低，完全抑制病毒复制或实现HBsAg清除的患者HCC的发生风险更低[23]，另外TDF降低HCC风险能力较恩替卡韦强。应用Peg-IFN-α治疗的患者比持续NAs治疗患者10年累计肝癌发生率显著降低，Peg-IFN-α或可降低HBV相关肝癌发生率，但具体作用机制仍需进一步探索。因此，指南建议HBsAg阳性的HCC患者应用NAs(ETV、TDF或TAF)或Peg-IFN-α治疗，这对防止HCC治疗过程中HBV再激活，降低HCC复发风险具有重要价值。总之，准确评估HCC的发生发展风险，及时应用抗病毒药物，强效抑制HBV复制，同时辅助调节机体免疫状态及肿瘤免疫微环境可以有效预防HCC的发生发展。

5 展 望

《新指南》作为导向是汇聚大量循证学证据后结合我国国情制定的，而抗病毒治疗是指南更新的重要组成部分，也是一大热点及难点问题。未来HBV的治疗应以根除病毒或至少以清除HBsAg为目标，通过制定个体化管理方案，最大程度地降低HBV相关不良事件的发生风险。一种或多种靶向病毒侵入、整合、复制、cccDNA及宿主抗病毒免疫应答的药物研发是值得探索的方向，其中部分药物已经进入早期临床试验阶段，期待早日实现慢性乙型肝炎的完全治愈。