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心房颤动与Cys C、TGF-β1、TNF-α 、CRP、CA125的研究进展

2020-01-08白玲玉贺利平

关键词:消融术心房房颤

白玲玉,贺利平

(内蒙古医科大学,内蒙古 呼和浩特 010110)

心房颤动(Atrial fibrillation,AF)是心房丧失规则有序的电活动,代之以快速无序的颤动波。截止2010年,全球疾病研究数据显示全球AF患者总数约3350万人,占全球总人数的0.5%。我国的AF患者约1000万人,其中男性所占比例高于女性,并且患病率随着年龄的增长而增加。房颤的危害极大,可引起多种并发症,如脑卒中、心衰、心肌梗死、认知功能下降、肾功能损伤等疾病,其中脑卒中是房颤最严重的并发症,房颤患者脑卒中发病率是非房颤患者的4~5倍。但人群对于房颤这一疾病普遍缺少认知,就诊率偏低,治疗依从性低。房颤造成患者致死、致残、认知功能障碍、多次住院治疗、生活质量降低,由此带来巨大的社会经济负担,同时成为威胁人群健康的重要心血管疾病,也成为人们关心的公共卫生问题 。目前治疗房颤主要有药物治疗、射频消融术、外科胸腔镜下左心房射频碎裂术等手段,但以上治疗措施均存在一定的复发率。因而尽早的预测房颤发生尤为重要。有证据表明胱抑素C、转化生长因子β1、肿瘤坏死因子α 、C反应蛋白、糖类抗原125可能为预测AF发生的指标,甚至成为房颤预后的指标。

1 胱抑素C(Cystatin C,Cys C)

Cys C是一种非糖基化的小分子蛋白,是一组广泛存在于动植物中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂,参与细胞内外蛋白水解的调控。它不仅是评价肾脏功能较肌酐更为敏感的指标,而且是心血管事件的一个强力的独立预测因子。有研究发现Cys C与AF有明显关联,Cys C可导致心肌纤维母细胞分解减少,参与了心肌细胞外基质重构,造成心肌纤维化,引起心房扩大,参与了心房结构重构。Liu等人研究认为,也得出近似的结论。曾有研究表明左房增大是AF发展的一个关键危险因素,并且左房内径每增加5mm,AF发生率增加1.4倍。从以上研究表明,Cys C引起左房内径增大,而左房内径的变化为AF的维持提供了基础。国内一项研究进一步发现,高Cys C水平与AF呈正相关,可作为预测 AF 的独立危险因素,近几年有研究表明消融前Cys C水平与房颤射频消融术后AF复发相关,其最佳阈值为1.190 mg/L,且郑的研究也得出相似的结论。因此高Cys C水平也与房颤射频消融复发有关,但 Cys C与不同类型房颤的关系尚不明确。纪禹同等人的研究表明Cys C水平与房颤类型无关,但Wu等研究指出,不同类型AF的发病机制不同,炎性反应对不同类型的AF影响程度也不尽相同,两者相违背。因此血清CysC 在AF的发生发展中究竟发挥着什么具体的作用,Cys C与AF的具体关系和确切机制是什么,是否与不同类型房颤有着不同的关系,还需要大量更深入的基础和临床研究。

2 转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)

TGF-β1是一种多功能的细胞因子,参与细胞增殖、凋亡和迁移过程,它的过度表达会导致心脏纤维化。曾在转基因小鼠模型中观察到患AF的小鼠过度表达TGF-β1并伴有孤立性心房纤维化。又有抗纤维化药物吡非尼酮对TGF-β1的抑制作用能显著降低心房纤维化的程度。这些研究提示TGF-β1在AF心房纤维化中起着重要作用。徐航等人也用转基因技术,观察到TGF-β1基因高表达的小鼠AF诱发率明显高于正常表达组,且其心房切片显示心房纤维化更为严重。Mira 等的研究也得出了相似的结论,AF患者血浆中TGF-β1的表达较窦性心律患者明显升高。这些研究进一步证明房颤与TGF-β1水平呈正相关。近期谢峻等人的研究初次证实了房颤患者右心耳构造中 TGF-β1和骨膜蛋白表达的上调与心房纤维化密切相关且 TGF-β1 对于消融术后房颤的复发具有预测意义。TGF-β1与AF的产生、维持密切相关,成为当前的研究热门,这可能成为AF的预测和医治新的分子靶点。

3 肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α ,TNF-α)

TNF-α 是一种主要由单核-巨噬细胞产生的促炎细胞因子。当机体发生心肌损伤反应时,由巨噬细胞、单核吞噬细胞系统等释放的多肽类物质,TNF-α 作为重要的炎症因子可促进中性粒细胞与心肌细胞作用,进而加重心肌细胞损伤。既往Liew等人证明TNF-α参与了心房纤维化的发病机制,并通过TGF-β/Smad信号途径改变了小鼠的连接蛋白-40的表达,激活了肌成纤维细胞,增加了MMPs的分泌,提示TNF-α可能与房颤的发生和发展有关,与研究结果相似的另一研究表明TNF-α的表达增加可导致心房组织肥大和心房纤维化,心房纤维化又促使房颤的发生。在一项研究少数民族房颤患者的TNF-α 与左房内径均呈正相关,与汉族人群研究结果一样,此项研究进一步提示TNF-α 在房颤中的作用与民族无关。以上研究均证明了TNF-α与房颤的发生与维持相关联。有研究表明TNF-α与房颤患者射频消融术后复发具有相关性,可能作为房颤射频消融术后复发的指标之一。为探索它在房颤中的作用,一项研究将微量TNF-α注入 ARGP 后,ARGP 的功效和活性明显被激活,并降低了心房的AF-TH,提示TNF-α大概通过加强 GP 的活性参与了心房颤动的产生和维持,然而是否有其他因子的共同介导房颤的产生,是否有别的途径干预,仍需进一步研究。

4 C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)

CRP是肝脏在炎症性损伤时释放的一种急性期反应物。近些年研究发现,CRP 不仅是全身炎症的标记物,还是心肌病、心肌梗死、心力衰竭等疾病危险因素的标记物。此外它可以用来预测房颤的发生。Aviles 等最早发现CRP升高能增加房颤风险 31% ,印证了CRP和房颤发生有相关性,房颤患者CRP水平比非房颤者高1.68倍,而且与种族无关。又有研究表明CRP与房颤射频消融术后复发具有相关性,房颤射频消融术后CRP较术前降低,而且术后窦律者较房颤复发者低。目前房颤发生的机制尚不明确,近几年研究表明炎症反应参与了房颤的发生,而CRP作为炎性因子是参与炎症诱导的重要介质之一,此外CRP可能进一步介导TLR4/NF-κB/TGF-β1信号通路的激活和干扰了房颤的发病机制,这可能为炎症性心房颤动未来治疗干预提供了一个潜在的靶点,但仍需要大量研究进一步证实。

5 糖类抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)

CA125是由子宫内膜、腹膜和卵巢细胞等产生的,被常用作检测妇科恶性肿瘤的一种蛋白质。有相关文献报道,CA125除了在监测妇科肿瘤治疗中起作用外,在胃癌、慢性阻塞型肺疾病、心肌梗死、AF等疾病中均有CA125不同程度的表达。近年来,大量研究报道了CA125与心血管疾病存在相关性,CA125血清水平的升高对急性心肌梗死患者的心功能评估、急性心衰的早期诊断等均存在一定的预测价值。Hakki KAYA等人进一步研究证明,CA125水平的升高与AF有着独立的联系。DeGennaro等人研究中,在AF和窦性节律的患者中评价了CA125水平,发现AF患者具有较高的CA125水平。曾有研究发现CA125可能是一种继发性细胞因子,其水平随着原性炎性细胞因子如TNF α和白细胞介素-1,4的反应而升高,而炎症与和房颤有关。基于这些发现,CA125可能成为预测AF发生。在小范围的研究中,CA125与复发性急性心力衰竭患者和绝经后妇女患者的新发房颤有关,但尚未与健康人群中普遍存在的房颤有关,有研究表明CA125可能是无结构性心脏病患者房颤发生的新标志物。除此有研究表明高CA125浓度是AF消融后复发的独立预测因子,尤其是持续性AF患者。AF中CA125水平升高的病理生理,机制尚不清楚,需做大规模实验继续研究,为早期诊断、治疗和预测AF预后提供帮助。

6 展 望

患者年龄的增加,房颤发病率也随之增加。最初房颤患者采用药物治疗,但不能根治房颤,随后出现根治房颤的治疗方法是外科手术,但其创伤大。近些年来介入治疗不断进展,房颤射频消融术的出现,让房颤患者看到了一丝曙光,因其创伤小,成功率较高被更多患者选择,但以上治疗方法均有一定的复发率,因此及早的预测及防治尤为重要。通过以上研究,我们得出AF与Cys C、TGF-β1、TNF-α 、CRP、CA125水平具有相关性,房颤人群中Cys C、TGF-β1、TNF-α 、CRP、CA125水平较正常人群高,同时观察到房颤射频消融术后复发人群中Cys C、TGF-β1、TNF-α 、CRP、CA125水平较未复发人群高,因此我们可以通过观察五个因子水平的变化来预测AF的发生,并对五个因子升高的高危患者,早期人为干预治疗;同时观察五个因子的变化进一步评估AF射频消融术后复发的可能性,对高危患者早期人为干预治疗,为AF的预防、诊治、及术后评估提供新思路。Cys C、TGF-β1、TNF-α 、CRP、CA125是否与不同类型房颤有着不同的关系,是否与房颤的持续时间有进一步关系,还需要大量更深入的基础和临床研究。以上研究证明这些因子参与房颤的发生及发展,但具体在房颤发生机制中起着什么样的作用,有待深入研究。我们有待发现更多的因子,为及早预测房颤的发生及房颤射频消融术后复发,提供新的线索。

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