流产免疫机制与孕激素保胎机制新进展

田秦杰

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇科内分泌与生殖中心，北京 100730)

流产(abortion或miscarriage)是妇产科的常见疾病，也是导致不良妊娠结局的最常见因素。据报道临床上约有70%的妊娠在分娩前流产[1]，且流产可能导致孕妇出血、疼痛及心理问题，极大威胁着孕妇的身心健康。流产的发生机制复杂且有诸多问题尚未阐明，一直是妇产科领域的研究热点。本文将首先简述流产的定义及相关概念，其次将重点阐述免疫功能紊乱相关的流产发生机制，及以地屈孕酮为代表的孕激素的保胎作用机制及相关进展。

一、流产的定义、分类及流行病学

目前，国际上对于流产还缺乏统一的定义，不同国家和地区可能使用不同的术语及命名规则对流产的类型进行命名，因而其定义和分类较为复杂。现在广泛采用的是世界卫生组织(WHO)对流产的定义，即流产指的是胎儿体重不足500 g，或胎儿在孕20～24周之前产出或死亡而导致的妊娠丢失[2]。

按照不同的分类依据，流产可分为不同的类型。根据妊娠期时间，流产可以分为两大类：“早期流产”，指妊娠前3个月内(孕12周以下)的妊娠丢失；“晚期流产”，指妊娠中期(孕12～24周)期间的流产。此外，临床上还有一些术语用于描述特定的流产状态，如：

生化妊娠(biochemical pregnancy loss)：指未经超声或组织学证实的、仅通过血或尿β-HCG进行诊断的妊娠，随后血或尿β-HCG结果降为阴性范围的流产。

复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)：指的是一对夫妻多次发生的自然流产，各国对其定义各有不同。英国皇家妇产科医师协会(RCOG)的定义为与同一性伴侣连续发生3次或3次以上妊娠24周前的胎儿丢失；美国生殖医学学会(ASRM)的标准是2次或2次以上妊娠失败；欧洲人类生殖与胚胎学学会(ESHRE)的定义是2次或2次以上妊娠24周之前的胎儿丢失；我国将3次或3次以上妊娠28周之前的胎儿丢失定义为RSA，同时提出应重视连续发生2次的流产并予以评估[3]。

人们普遍认为实际受孕数量远远超过临床怀孕的数量，即妊娠的“冰山理论”，根据该理论[4]推断，约有70%的受孕最终无法获得活产胎儿，其中约60%的流产发生在着床前(30%)或着床后错过月经期的时间(30%)，这部分的流产常被称为“临床前丢失”。妊娠的前12周流产即早期流产的发生率较高，约有80%的流产为早期流产；如果临床前丢失不计算在总妊娠数内的话，则早期流产的发生率约占总妊娠的10%～30%。妊娠12周后流产即晚期流产的发生风险会显著降低，占总妊娠的1%以下[5]。据文献报道，我国的流产率为7.45%左右(临床前丢失不计算在内)[6]。

二、流产发生的机制

流产的发生机制相当复杂，尤其在早孕期(妊娠12周前)，由于胚胎处于一种不稳定状态，容易受到一些因素的影响而造成流产。现在普遍认为，在早孕期发生的零星妊娠丢失是一种“生理性”现象，可阻止存在严重结构畸形或染色体畸变的胚胎进一步发育。这一概念在一些临床研究中得到证实，如采用胚胎镜检查评估清宫术前胎儿的形态，早期临床流产的病例中85%可观察到胚胎畸形[1]，同时有75%的胎儿核型存在异常。非遗传性的、染色体未正确分离导致的胎儿染色体非整倍体属常见现象，一部分非整倍体胎儿可存活至足月，例如21-三体综合征患儿，但是大多数有严重发育缺陷的非整倍体胎儿会在子宫内死亡[1]。通常情况下，额外多出来的染色体为母源性的，因第1次减数分裂发生错误而引发，并且这种非整倍体的风险会随着产妇年龄的增长而增加，这可能是一种生理现象而并非病理现象，可能是随着年龄的增加性染色体着丝粒变弱。除了年龄以外，孕妇肥胖、吸烟、饮酒和摄入咖啡因，以及夜班和心理压力都是流产的风险因素[6]。

相比于零星的妊娠丢失，RSA常缺乏特异性的临床表现，在临床诊断和病因寻找方面均具有一定的难度。此外，一项在RSA妇女中开展的研究表明，随着患者流产次数越多，异常胚胎核型的发生率显著降低，也就是说对于RSA妇女，流产的原因应更多地考虑遗传因素之外的其他因素[7]。过去几十年中，“积木”假说(the ‘Jenga’ hypothesis)常作为RSA诊断和病因寻找的一种策略[8]。该假说认为，引起零星的早孕期妊娠丢失的一些影响因素通常并非来自孕妇自身健康原因，而RSA的发生则与一些孕妇自身母体的因素可能相关，目前公认的因素包括免疫功能紊乱、遗传因素、血栓形成、子宫畸形、内分泌紊乱、生殖道感染、维生素D缺乏等。

在“积木”假说之外，近年来也有人提出新的假说，即“植入检查点”假说(the “implantation checkpoint” hypothesis)。相比于“积木”假说，“植入检查点”假说的优势在于结合了妊娠生理学基础，充分考虑孕早期和孕晚期的妊娠状态和机理变化。该假说认为在妊娠的前3个月，至少存在3个检查点，以确保胚胎受损或子宫内膜准备不足时妊娠能够及时终止。这3个检查点分别是：蜕膜生物传感(Decidual biosensoring)、胚胎适合信号(embryonic fitness signal)、蜕膜应激测试(the decidual stress test)。第1个检查点，蜕膜生物传感，主要强调蜕膜对胚胎的质量控制。人类子宫内膜在内分泌的调控下发生周期性的变化，当孕酮水平下降时分化的间质细胞会发生自毁和脱落，从而引发女性月经周期。当有胚胎植入时，蜕膜基质细胞首先包裹胚胎形成一种紧密粘附的基质，控制滋养层细胞的入侵，同时将子宫内膜转变为半永久性组织并维持整个妊娠。有证据表明，蜕膜细胞参与植入胚胎的生物感知和选择，但蜕膜细胞对低质量胚胎的反应性机制尚未明确。值得注意的是，一部分RSA妇女子宫内膜存在无序的、长期的促炎蜕膜反应，可能是导致流产的原因。此外，胚胎植入时如果缺乏上述蜕膜的质量控制则会在临床上表现受孕时间缩短，这一现象存在于许多RSA患者中。第2个检查点，胚胎适合信号，是指在妊娠早期孕酮的产生有一定的延迟，目的是防止异常或者高侵袭性胚胎的妊娠。在孕酮分泌延迟期间，健康胚胎可通过滋养层细胞分泌足够的HCG保证妊娠的正常进行；反之，如果HCG分泌不足则妊娠可能失败。第3个检查点，蜕膜应激测试，是指早期妊娠期顺利实现母体对胎盘的积极灌注是妊娠过程中的重要环节，最开始阶段，绒毛间灌注会引起局部氧分压和自由基产生巨大变化，给胎盘-蜕膜界面带来巨大压力。蜕膜细胞具有一定的缓冲能力，而当压力水平超过缓冲能力时，母胎界面则可能出现崩溃导致流产。总的来说，该假说的核心观点是胚胎植入时的子宫内膜必须处在对胚胎既有接受性又具有选择性的状态，以最大限度地提高生殖成功率。根据该理论，RSA是子宫内膜接受过度而选择不足的结果，进而早孕丢失的发生率也很高。如果该假说成立，则表示从妊娠期间才开始进行的药物治疗几乎无法起效，RSA的治疗重点应该放在受孕前优化子宫内膜的方向[8]。

RSA对育龄期妇女的身心健康损害更大，给家庭稳定带来的威胁更为严重。目前越来越多的研究表明，免疫功能紊乱可能是很多不明原因RSA的病因，下文将重点对免疫功能紊乱相关机制研究及进展进行阐述，并简介其他相关常见的RSA可能原因。

妊娠开始的关键在于胚泡成功植入子宫和胎盘的形成，而受精过程、滋养细胞的发育决定着胚胎是否植入成功。此外，植入母体的胚胎和滋养细胞因携带父系遗传基因可编码同种异体蛋白，可能会引起母体的免疫排斥反应。现在一些研究认为，母体免疫功能紊乱可能是很多不明原因RSA的发病机制，虽然其机制尚未完全阐明，但对一些妊娠免疫特征已经形成共识。

(一)母胎界面人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)

免疫系统依靠主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)来区分自体和异体，人类的MHC产物也被称为HLA。MHC具有多态性，主要分为Ia类(HLA-A、HLA-B和HLA-C)、Ib类(HLA-E、HLA-F和HLA-G)和Ⅱ类(HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR)。MHC Ia是机体免疫识别的主要分子，表达于所有有核细胞，可向细胞毒性T淋巴细胞(Tc淋巴细胞)递呈抗原从而介导自然杀伤(NK)细胞的激活和抑制；外源细胞因表达异源MHC Ia分子可被机体Tc淋巴细胞识别并清除。MHC Ⅱ分子也参与免疫识别过程，但主要表达于B淋巴细胞、抗原递呈细胞和一些上皮细胞上，将抗原递呈给辅助性T细胞(Th细胞)。MHC Ib分子的作用还不是十分明确，但发现HLA-G和HLA-E特异表达于一些滋养层细胞表面，表明它们可能是在母胎界面介导妊娠免疫耐受的主要分子[9]。研究表明，胎儿绒毛外滋养层细胞并不表达HLA-A和HLA-B这类MHC Ia分子，从而免受母体淋巴细胞的攻击[9]。而特异表达于滋养层细胞的HLA-G则可通过多种机制发挥免疫抑制的作用以诱导并维持妊娠免疫耐受。HLA-G具有非常显著的NK细胞抑制作用，以防止胎儿组织受到NK细胞的攻击。HLA-G可通过KIR2DL4受体对NK细胞进行直接抑制，此外还可通过可溶性HLA-G经核内体信号传导过程诱导子宫NK细胞重编程向促炎、促血管生成和细胞因子产生方向分化。最近还发现HLA-G参与调节其他一些免疫细胞活性，如通过与ILT2和ILT4结合诱导蜕膜巨噬细胞分泌母胎界面重塑所需的细胞因子；通过ILT2抑制CD4+/CD8+的T细胞增殖[9]。

(二)不对称抗体(asymmetric IgG，aIgG)

除上述MHC表达发生变化以外，还发现胎盘滋养层细胞合成大量aIgG。aIgGs可以发挥类似封闭抗体的作用，与膜上和细胞质中的某些白细胞发生反应，从而发挥免疫上隔离胎儿的功能。妊娠期间，胎盘aIgGs的比例平均可达44.4%[10]；而在RSA妇女中，aIgGs表达水平显著下降，这可能是RSA的病因之一。

(三)辅助性T淋巴细胞1型(Th1)/2型(Th2)平衡

Th1和Th2在机体免疫中发挥不同的作用，Th1细胞可分泌白介素-12(IL-12)和干扰素-γ(INF-γ)，以对抗细胞内感染；而Th2细胞则分泌IL-4、IL-5和IL-13，减轻炎症反应。在妊娠期间，可以观察到Th2活性升高，这有助于妊娠免疫耐受维持。Th1和Th2细胞是相互抑制的，但同时受到调节性T细胞(Treg)的调节。Treg细胞是适应性免疫系统中调节自身免疫反应性的T细胞亚群，也是妊娠早期胎儿组织识别和免疫耐受形成的关键。母体Treg细胞可在雌激素和囊胚分泌的β-HCG影响下发生迁移，在着床位置的子宫内膜处聚集，通过调节Th1和Th2细胞水平来影响妊娠免疫耐受过程。有证据表明，在异常妊娠中存在Treg功能改变，RSA患者蜕膜和外周血清Treg细胞水平降低，进而Th1细胞水平升高、通过诱导Th17和NK细胞导致RSA调节失调[11]。

(四)NK细胞

在妊娠妇女中常可观察到外周血NK细胞活性降低，可能因骨髓中的NK细胞可在雌激素和黄体酮的共同作用下迁移到子宫成为子宫NK细胞导致。子宫NK细胞是子宫内膜淋巴细胞中数目最大的亚群，主要功能是通过检测MHC-I类蛋白的变化来清除恶性肿瘤和感染细胞，此外它的细胞特性和细胞因子表达会随着月经周期发生变化，在滋养层的迁移和侵袭中发挥重要作用。按照表面标记不同，NK细胞可以分为CD56bright和CD56dim细胞两种亚型，外周血NK细胞以CD56dim为主，发挥杀伤作用；而子宫NK细胞则以CD56bright为主，功能与外周血CD56dim有所不同。与CD56dim细胞相比，CD56brightNK细胞对妊娠的毒性较低，具有产生高水平细胞因子的内在特性，其在体内固有免疫应答中可促进积极的细胞因子反馈回路并有效控制感染；此外，CD56brightNK细胞可促进妊娠妇女血管生成、降低血流阻力[12]。相比正常妊娠妇女，在RSA妇女外周血中常可观察到NK细胞水平升高，并且在子宫蜕膜也可观察到不受调控的或过多的子宫NK细胞，而CD56bright/CD56dim比例低于正常妊娠孕妇[13]。

NK细胞可能通过与滋养层组织上的HLA-G或HLA-C相互作用，影响母胎界面的增殖和侵袭。另外，新的研究证据显示，蜕膜NK细胞可通过Galectin-9/Tim-3通路诱导母胎界面免疫耐受。T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域包含分子-3(T-cell immunoglobulin domain and mucin domain-containing molecule-3，Tim-3)属于免疫调节因子，通过Galectin-9(Gal-9)介导的凋亡信号通路下调Th1细胞反应，从而调节Th1/Th2平衡。约60%的蜕膜NK细胞表面表达Tim-3分子，75%的滋养层细胞表达Gal-9；而在RSA患者中Tim-3阳性的蜕膜NK细胞比例下降，且发生Th1/Th2型细胞因子紊乱，提示增加Tim-3阳性蜕膜NK细胞表达可能有助于防止流产[14]。

(五)其他淋巴细胞

除上述子宫NK细胞大量增加以外，蜕膜中淋巴细胞的主要特点还包括：粒细胞和B细胞极少、子宫内膜T细胞减少的同时巨噬细胞数量有所增加。肥大细胞最近被发现对着床过程具有重要作用，它可由雌二醇和孕酮诱导从外周循环向子宫迁移[15]，在健康的子宫内膜中呈现周期性变化。在正常妊娠期间，子宫肥大细胞数目增加并且位于母胎界面附近的血管旁。小鼠模型研究证实缺乏肥大细胞可导致转化生长因子-β表达异常相关的着床障碍，且螺旋动脉重塑也存在缺陷，胎儿生长受限；而重新导入骨髓来源的肥大细胞，动物则可恢复生育能力。可见肥大细胞可能参与调节胎盘形成、组织重塑、螺旋动脉发育和血管生成[15]。巨噬细胞是子宫内膜中第二大白细胞群体，主要功能可能是负责清除子宫内膜中的病原体，它可能具有促炎症和抗炎的双重功能，可通过分泌促炎和抗炎细胞因子参与妊娠免疫平衡的维持。有研究表明，相比正常妊娠妇女，RSA妇女巨噬细胞数量过多。中性粒细胞(PMN)则可能与促进子宫内膜炎发展相关，而慢性子宫内膜炎是RSA的病因之一，且很难诊断[15]。

(六)自身相关抗体

自身相关抗体包括非组织特异性抗体，如抗磷脂抗体(APA)、抗核抗体(ANA)、抗β2糖蛋白1(抗β2-GP-1Ab)抗体等；及组织特异性抗体，如抗心肌抗体(HRA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗甲状腺抗体(ATA)等。这些抗体的长期存在可能导致妊娠预后不佳，但是目前并无直接证据表明这些抗体本身对妊娠有害，它们可能仅仅是母体自身免疫耐受和促炎反应易受破坏的标志物[1]。

总体而言，可以认为胚胎植入过程是一种处于微妙平衡的促炎状态。与未妊娠状态相比，妊娠期间孕妇的全身炎症标志物表达增加，而这些炎症因子受到雌激素和孕激素的调节。雌激素被认为是一种促炎介质：对月经、维持妊娠和分娩很重要。相反，孕激素则被认为具有免疫抑制作用。因此，雌激素的作用(促炎)和孕激素的作用(免疫抑制)之间的平衡对维持正常妊娠状态至关重要[15]。雌激素通过调节细胞因子的表达，影响幼稚T细胞向成熟T细胞的表型转换，从而减少T细胞对B细胞的抑制增加抗体的产生。同时，雌激素也能诱导血管生成、中性粒细胞浸润、水肿和巨噬细胞活化，而孕激素的作用则与之相反[15]。此外，值得注意的是，孕酮诱导的阻断因子(progesterone-induced blocking factor，PIBF)可抑制对胎儿的炎症和血栓反应。PIBF是一种由活化的淋巴细胞在孕激素存在情况下合成的蛋白质，它促进Th1向Th2细胞因子的转变。而Th2型细胞因子介导的阻断抗体可掩蔽胎儿滋养层抗原，防止母体Th1细胞介导的细胞毒反应对其进行免疫识别。相比正常妊娠妇女，RSA妇女滋养层和蜕膜中PIBF的表达显著下降，并与流产风险相关[16]。

除去免疫功能紊乱的影响以外，其他因素也可能造成RSA。孕妇血栓前状态(pre-thrombolic state，PTS)可增加新生胎盘血管中血栓形成的风险，导致子宫螺旋动脉或绒毛血管微血栓形成，甚至导致胎盘梗死从而产生流产。子宫畸形也是RSA公认的病因之一，相应的畸形可针对性的采取手术措施进行矫正，但部分治疗策略还存有争议。此外，维生素D能调节相应受体并参与调节子宫内膜和蜕膜的维生素D代谢相关酶，可能通过影响蜕膜化的子宫内膜而影响胚胎植入。维生素D缺乏还可能造成免疫紊乱，从而引起RSA[17]。总的来说，以上根据“积木”假说对RSA判定的一些影响因素在临床实践中还存在一些争议，部分因素还缺乏足够的临床证据。因此新的ESHRE指南不再推荐RSA患者进行常规的父母核型、遗传性血栓形成、HLA测定或抗HLA抗体、ANA、外周血或子宫内膜组织中的NK细胞等一系列指标的检测。

三、孕激素的保胎机制

从上述流产的发生机制中可看出，孕激素影响着妊娠的各个环节，对妊娠的正常维持起到关键作用。地屈孕酮是一类从薯蓣类植物中提取的天然孕激素经紫外光照射技术后形成空间结构逆转的孕酮，常应用于相关妇产科疾病(先兆流产、习惯性流产等)的治疗。相比于黄体酮，地屈孕酮与孕激素受体的结合能力更强，具有更高的生物利用度及更好的孕激素特异性，嗜睡、头晕等不良反应少，有效性和安全性佳，在临床上的使用最为广泛。因此下文将以地屈孕酮为代表介绍孕激素保胎的机制及一些新进展。

(一)免疫调节机制

1.PIBF途径：在孕激素存在的情况下，活化的淋巴细胞可分泌PIBF，它是胚胎保护性免疫调节和胚胎存活的关键。如前所述，PIBF可通过影响Th1/Th2平衡、增加Th2型细胞因子生成、诱导偏向Th2的免疫反应并抑制NK活性、诱导aIgG抗体生成增加，来促进胚胎存活。RSA妇女PIBF和孕激素受体的表达显著减少[16]，孕酮可能通过激活淋巴细胞合成PIBF进行免疫调节，发挥抗流产作用。Wu等[16]的研究表明，先兆流产妇女补充地屈孕酮(治疗剂量为30～40 mg/d)后，尿PIBF水平显著上升；重要的是，先兆流产妇女接受地屈孕酮治疗后，其流产率和妊娠结局可实现与健康妊娠妇女相当的水平。Raghupathy等[18]研究表明，在不明原因RSA妇女外周血单核细胞中地屈孕酮可剂量依赖性地诱导PIBF表达。且在小鼠中的研究结果显示，补充外源性孕激素(无论是天然的黄体酮还是地屈孕酮)可显著增加PIBF的表达，地屈孕酮较天然黄体酮的诱导表达能力更强，两组间差异有统计学意义(P<0.05)[19]。此外，地屈孕酮的主要代谢产物二氢地屈孕酮(DHD)同样保留了地屈孕酮的免疫调节作用，DHD可显著增加外周血单核细胞Th2细胞因子IL-4、IL-10和IL-13的生成，显著抑制Th1细胞因子IFN-γ和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的生成[18]。

2.Tim-3途径：如前所述Tim-3的表达水平与NK细胞功能密切相关，Tim-3+的NK细胞有利于母体接受胚胎，并在怀孕早期保护其免受各种感染。正常妊娠早期，在Th2极化信号IL-4/STAT6和生理浓度的孕酮共同作用下，外周NK细胞上Tim-3的表达显著上调，表明NK细胞上Tim-3的表达受到母体免疫系统和妊娠相关激素变化的影响，也说明孕酮可能通过Tim-3途径调节NK细胞的功能，诱导免疫耐受[20]。

3.半乳凝素1(Gal-1)途径：Gal-1在早期妊娠中表现出免疫抑制特性，可诱导T细胞调亡。用人重组Gal-1处理绒毛外人滋养细胞系(HIPEC65)可使HLA-G基因表达显著增加，表明Gal-1可能参与妊娠早期免疫调节。Blois等[21]的研究显示，在小鼠模型中，地屈孕酮可增加子宫肌层和蜕膜中的Gal-1表达水平，进而可能通过调节母胎界面的Gal-1表达发挥保胎作用。

4.Th1/Th2平衡途径：除了前述通过PIBF途径调节Th1/Th2平衡以外，对RSA妇女外周血单核细胞的研究表明，孕酮可直接抑制淋巴细胞产生Th1细胞因子IFN-g和TNF-α，上调Th2细胞因子IL-4和IL-6的产生，导致Th1向Th2细胞因子的转变，从而调节Th1/Th2平衡[18]。

(二)增加子宫血流灌注

妊娠期一氧化氮(NO)系统功能异常可引发胎盘和血管相关疾病，RSA与子宫动脉阻力升高有关，子宫胎盘动脉血流阻力增加可能是流产的一个征兆。NO可以显著降低子宫动脉阻力指数，增加血流量。有研究比较了不明原因RSA患者和健康育龄对照妇女在黄体期子宫动脉和子宫内膜下血流指数，同时评估了NO供体对RSA女性血流指数的影响，结果表明，与对照组相比，不明原因RSA患者子宫动脉阻力和波动指数显著较高，子宫内膜下血管、血流和血管血流指数显著较低(P<0.000 1～0.01)；经单硝酸异山梨酯治疗后，流产组女性的子宫动脉指数显著降低，子宫内膜下血流指数显著提高(P<0.001)[22]。而体外研究表明，在人脐静脉内皮细胞模型中，地屈孕酮可以显著增加内皮细胞NO的生成及内皮一氧化氮合成酶(eNOS)的活性，而且其作用呈时间和浓度依赖性[23]。该结果提示，以地屈孕酮为代表的孕激素，可能通过诱导内皮细胞NO生成，增加子宫血流，起到妊娠保护的作用。

(三)加强子宫内膜容受性

子宫内膜容受性是指子宫内膜对胚胎的接受能力。即允许胚胎粘附其上直至植入完成的特定阶段，它受严格的时间和空间限制。着床是胚泡植入子宫内膜的过程，子宫内膜植入窗仅限于正常排卵后的第6～9天，形态学上主要表现为胞饮突的出现。胞饮突越丰富，临床妊娠率和持续妊娠率越高；而胞饮突的形成极其依赖孕酮，其表达量与孕酮水平呈正相关。在多囊卵巢综合征(PCOS)大鼠模型中的研究表明，地屈孕酮可通过雌二醇/孕酮比值，上调细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、孕酮受体(PR)表达，改善卵巢功能及子宫内膜容受性，提高胚胎着床率[24]。另一项PCOS大鼠模型的研究结果则显示，地屈孕酮还可通过上调子宫内膜容受因子HOXA10、整合素ανβ3来改善内膜容受性[25]。在PCOS患者中，地屈孕酮改善内膜容受性也得到了验证。研究表明促排卵前一周期口服地屈孕酮预处理联合本周期排卵后地屈孕酮黄体支持疗法可以增加子宫内膜厚度，改善患者的妊娠结局[26]。除此以外，子宫内膜蜕膜化与PIBF/PR相关，RSA女性合胞体滋养层、细胞滋养层和蜕膜中的kiss蛋白肽(Kisspeptin)和PIBF表达均显著降低(Kisspeptin及其受体GPR54在滋养细胞侵袭中起主要作用，需要PIBF来维持妊娠)[16]。此外也有研究表明，地屈孕酮低剂量即可充分转化内膜(地屈孕酮140～280 mg每周期可充分转化子宫内膜，天然黄体酮2 800～4 200 mg每周期可转化子宫内膜)[27]。并且一项关于绝经后妇女的研究结果显示，月经后半周期口服10～20 mg地屈孕酮6～12 d即可达到更高的孕激素效力，达到子宫内膜最佳形态学，高效转化子宫内膜。

(四)松弛子宫平滑肌

子宫收缩活动在精子和胚胎运输、着床、月经、妊娠和分娩等多种生殖功能中起重要作用。收缩性异常可能是一些常见的重要疾病(如不孕、植入失败、痛经、子宫内膜异位症、自然流产或早产)的发生因素之一。孕激素和雌激素共同调控子宫肌层收缩力，妊娠期中孕激素/雌激素功能增加，抑制环氧化酶-2(COX-2)功能以维持低的收缩力水平；而向分娩期过渡时孕激素/雌激素功能下降，通过一系列调控作用进一步降低PR功能，从而诱导COX-2的产生和收缩性前列腺素的产生，共同导致分娩的发生。由此可见孕酮/PR可通过一系列协同机制维持子宫肌层静止与收缩的平衡[28]。同时体外研究表明，地屈孕酮能够抑制高钾和催产素诱导的子宫平滑肌收缩，这种抑制作用可能通过电压门控钙离子通道发挥作用[29]。此外值得注意的是，一项以妊娠20 d大鼠子宫平滑肌为试验标本的体外研究结果显示，地屈孕酮对催产素(10～30 μU/ml)引起的子宫平滑肌收缩的抑制作用并不受孕激素受体拮抗剂米非司酮的影响，即地屈孕酮可快速、直接抑制子宫平滑肌收缩，且该作用并不依赖于孕激素受体[30]。

四、结语

综上所述，流产是妇产科的常见疾病，病因复杂，其机制研究还有许多未阐明的问题，尤其是RSA，约有50%的RSA原因未明。越来越多的证据表明，免疫紊乱可能是许多不明原因流产的病因。因此，妊娠免疫耐受方向已成为该领域的研究热点。可以预见，妊娠免疫耐受领域的理论研究突破必将对未来流产的诊断和治疗方向给予新的启示。此外值得注意的是，孕激素作为妊娠过程中最为重要的激素之一，其发挥促进妊娠的功能与免疫调节过程密不可分，对其具体作用机制的研究有利于妊娠相关的机理阐明及流产的防治。