依达拉奉对急性脑梗死患者炎症因子的影响

黄丹华，孙 达

(1.齐齐哈尔医学院附属第三医院神经内科，黑龙江 齐齐哈尔 161000；2.齐齐哈尔市第一医院重症监护病房，黑龙江 齐齐哈尔 161005)

脑梗死是常见的脑血管病之一，是炎症反应作用于血管内皮细胞使血脑屏障受到破坏引起的脑部供血障碍导致的中枢神经系统损伤，病死率和致残率均较高[1]，尤其是急性脑梗死。一旦发生急性脑梗死，机体可发生连续性的免疫反应，机体内多种细胞因子发生病理反应，尤其是炎症因子。研究显示在急性脑梗死早期，炎症介质水平会显著升高，这主要是因炎症因子之间存在复杂的反应关系，双向作用形成恶性循环而加重脑组织损伤致脑梗死严重程度增加，同时脑组织中浸润的炎症细胞可产生细胞因子参与脑组织的损伤过程[2]。依达拉奉是一种自由基清除剂，作用机制为抑制脂质过氧化、抑制血管和神经等组织细胞发生氧化损伤[3-4]。既往研究以依达拉奉治疗脑梗死的临床疗效较多，对机体生化指标影响的研究较少，本研究主要观察依达拉奉对急性脑梗死患者炎症因子的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2014年6月至2015年6月齐齐哈尔医学院附属第三医院确诊的204例急性脑梗死患者为研究对象，均经头颅CT或磁共振成像检查证实符合1995年全国第四届脑血管病学术会议制订的急性脑梗死诊断标准[5]。纳入标准：①年龄在80岁以下首次发病者；②发病在72 h以内；③血压在200/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下；④已查头颅CT排除脑出血。排除标准：①患感染、肿瘤和免疫系统疾病者；②空腹血糖>6.1 mmol/L者；③合并多系统疾病者；④肾功能不全者；⑤依从性差者。采用随机数字法将所有患者分为观察组和对照组，各102例。对照组男68例、女34例，年龄36～69岁，平均(49±10)岁；身高157～189 cm，平均(169±8) cm；体重57～115 kg，平均(72±12) kg。观察组男68例、女34例，年龄37～69岁，平均(49±10)岁；身高158～188 cm，平均(169±8) cm；体重58～114 kg，平均(72±12) kg。两组急性脑梗死患者性别、年龄、身高等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经齐齐哈尔医学院附属第三医院伦理委员会批准，患者或其家属均签署知情同意书。

1.2治疗方法 两组急性脑梗死患者诊断后首先进行常规治疗，包括卧床、吸氧、抗炎、营养脑神经、降低颅压、保持呼吸道通畅、抗凝等，同时按患者个体状况进行降压、调节血糖、纠正水电解质紊乱、防止并发症等。对照组给予血栓通注射液(丽珠集团利民制药厂生产，批号：201401154211、201513132124)350 mg+0.9%氯化钠注射液静脉滴注，每日1次，连用15 d。观察组常规治疗基础上采用依达拉奉(海南龙圣堂制药有限公司生产，批号:201610524245，201612651210)30 mg+0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注，每日2次，同时给予拜阿司匹林300 mg，每日1次，连用14 d。

1.3疗效评价 采用神经功能缺损评定美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)评估患者的临床疗效，比较记录患者治疗前及治疗15 d后的NIHSS评分，根据评分的变化评估治疗效果[6]。①基本痊愈：NIHSS评分较治疗前降低90%以上；②显效：NIHSS评分较治疗前降低18%～90%；③无效：NIHSS评分较治疗前降低不足18%或加重。总有效率=(基本痊愈例数+显效例数)/总例数×100%。

1.4观察指标与检测方法 患者入院后和治疗14 d后清晨空腹抽取肘静脉血4 mL，以10 cm离心半径，2 000 r/min离心10 min，分离血清-20 ℃保存待查。采用酶联免疫吸附测定法检测白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、IL-8、IL-10；采用散射比浊法检测高敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)；采用放射免疫法检测肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)。

2 结 果

2.1两组患者临床疗效比较 观察组总有效率显著高于对照组[98.04%(100/102)比85.29%(87/102)](χ2=10.845，P=0.001)，观察组临床疗效优于对照组(Z=4.486，P<0.05)。见表1。

2.2两组患者治疗前后炎症因子水平比较 治疗后，两组IL-1β、IL-8和IL-10水平较治疗前升高，且观察组高于对照组(P<0.05)；治疗后，两组IL-6、hs-CRP、TNF-α水平较治疗前下降，且观察组低于对照组(P<0.05)。两组各指标在组间、时点间、组间和时点间交互作用差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 两组急性脑梗死患者临床疗效比较 (例)

对照组：采用基础治疗+血栓通注射液；观察组：采用基础治疗+依达拉奉

3 讨 论

炎症反应是机体防御损伤的机制[7]，与脑部缺血及所引起的脑损伤密切相关[8]，脑梗死的机制主要为缺血后的炎症反应过程[9]，脑梗死发生后脑局部缺血缺氧导致内皮细胞和白细胞激活，可促进促炎因子产生，多种炎症因子共同启动和调节局部炎症反应导致缺血性损伤转变为炎症损伤[10-12]。同时炎症因子可使神经元损伤，脑梗死患者促炎细胞因子水平增加导致脑梗死面积增大[13]，其中IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、hs-CRP、TNF-α是参与脑部炎症反应的主要炎症因子，在脑梗死的发生、发展中起重要作用。

依达拉奉主要为人工合成，也是目前较新的自由基清除剂，具有较好的血脑屏障通透性，能通过参与促分裂原活化的蛋白激酶信号通路[14]减轻自由基所致的神经细胞氧化损伤，抑制脂质过氧化反应和血管内皮细胞损伤而清除脑梗死区缺血区及周围产生的大量羟自由基[15]，减轻炎症反应，抑制脑神经细胞过氧化反应、保护脑内神经元及减轻脑水肿而抑制缺血区域扩大减轻患者的病情严重程度[16]。本研究结果显示观察组临床疗效优于对照组，提示依达拉奉改善急性脑梗死神经功能缺损的程度及疗效优于对照组。

本研究结果显示， 治疗后观察组IL-1β、IL-8和IL-10水平高于对照组(P<0.05)，IL-6、hs-CRP、TNF-α水平低于对照组(P<0.05)。IL-10可以抑制某些细胞因子的合成，是一种炎症抑制因子，能够抑制免疫效应分子的生成而减轻炎症反应和组织损伤，因此在患者尚未康复前IL-10均较高[17]。同时IL-1β、IL-6、IL-8作为IL家族的成员，均具有免疫调节功能而参与炎症反应，其中IL-1β是淋巴细胞刺激因子的一种形式，具有促炎、促凝血和细胞生长等多种生物学功能，是强效促炎症和促凝因子[18]。IL-6是一种多效性细胞因子，主要与免疫炎症反应相关性较大，该因子能够对机体的细胞及体液免疫反应产生影响，进而对炎症反应、宿主防御以及组织损伤反应发挥重要作用，在早期的急性炎症反应中较C反应蛋白敏感性更高[19]。正常情况下，IL-6在血清中难以检测到，仅可在脑损伤后发生强烈的免疫应答时，其水平急剧上升而能被检出，此时其作为重要的炎症因子参与继发性脑损伤。IL-8又称中性粒细胞因子，是炎症性疾病的重要介质，在抗感染、免疫反应调节方面有重要作用，感染等情况下IL-8水平在炎症局部、血清和体液中均有增加。而TNF-α具有广泛的生物学功能，可以在脑部组织处于缺血状态下大量表达，并在释放神经毒性的过程中扮演重要角色，能介导IL-1、IL-6、IL-8等多种炎症介质的产生，当组织受到炎症破坏时hs-CRP分泌量会有所增加，能够成为炎症活动情况的标志[20-21]。因此患者一旦发生脑梗死，启动炎症反应，IL-1β、IL-6、IL-8水平均升高，而使用依达拉奉后IL-6、hs-CRP、TNF-α均下降，提示依达拉奉可抑制炎症因子，研究也证明依达拉奉可抑制炎症细胞浸润和炎症因子表达，同时其可降低炎症细胞的产生[22]。

组别例数IL-1β治疗前治疗后IL-6治疗前治疗后IL-8治疗前治疗后对照组1021.15±0.511.18±0.537.51±1.196.27±0.823.36±0.463.48±0.46观察组1021.15±0.511.68±0.597.51±1.034.51±1.033.35±0.563.64±0.56 组间F=98.282 P<0.001F=108.221 P<0.001F=56.427 P=0.023 时点间F=107.452 P<0.001F=132.542 P<0.001F=99.015 P<0.001 组间·时点间F=12.507 P=0.014F=21.987 P<0.001F=18.462 P=0.009组别例数IL-10治疗前治疗后hs-CRP治疗前治疗后TNF-α治疗前治疗后对照组10214.65±0.4315.16±0.475.57±0.124.86±0.0532.03±1.0728.81±0.40观察组10214.65±0.4716.63±0.475.59±0.133.33±0.0532.02±1.0922.11±0.38 组间F=112.368 P<0.001F=81.512 P<0.001F=120.184 P<0.001 时点间F=153.119 P<0.001F=122.108 P<0.001F=163.601 P<0.001 组间·时点间F=25.364 P<0.001F=13.305 P=0.011F=35.062 P<0.001

IL：白细胞介素；hs-CRP：高敏C反应蛋白；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；对照组：采用基础治疗+血栓通注射液；观察组：采用基础治疗+依达拉奉

总之，在脑梗死的发生、发展中炎症因子可诱发加重脑损伤，依达拉奉可抑制炎症因子水平，对脑损伤起到保护作用，临床疗效满意。