表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂和化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效比较

王 鸣，王 晶，陈 昕，刘春梅，王 松，周 静，刘 龙，白秀会，孙梯业※

(河北燕达医院 a.肿瘤科，b.病案统计室，河北 三河 065201)

肺癌为起源于支气管黏膜或腺体最常见的肺部原发性恶性肿瘤，是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一[1]。而非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌的80%以上，主要包括腺癌、鳞癌、腺鳞癌和大细胞癌。由于早期症状不明显以及早期诊断困难等，患者被确诊时大多数处于局部晚期阶段或已出现远处转移，已失去手术根治的最佳时机[1]。早中期NSCLC患者以手术切除治疗为主，除ⅠA期和部分ⅠB期外均推荐辅以术后辅助化疗，而无手术机会的晚期(ⅢB或Ⅳ期)NSCLC，临床上主要采取化疗和放疗的方式，通过静脉化疗药物治疗能够促进肿瘤细胞的凋亡，减轻肿瘤的高负荷，从而缓解患者的临床症状。采用常规静脉化疗方案进行治疗后，晚期肺癌患者发生进展的风险仍较高，患者的预后仍较差，而且长时间化疗会导致患者严重的不良反应和身体条件的加速恶化，使很多患者因身体条件无法承受主观上的痛苦而放弃治疗。20世纪90年代随着肺癌分子生物学研究的不断深入，以分子靶向治疗为核心内容的个体化治疗已成为肺癌临床治疗的研究热点。有研究认为，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因是与肺癌发生、发展密切相关的一个重要驱动基因，而针对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI)为代表的埃克替尼、吉非替尼治疗NSCLC疗效显著，可提高患者生命质量[2]。为此，本研究比较盐酸埃克替尼片和培美曲塞联合顺铂治疗晚期NSCLC患者的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2012年5月至2013年5月河北燕达医院肿瘤科收治的177例晚期NSCLC患者为研究对象，国际抗癌联盟发布第8版[3]的恶性肿瘤分期为Ⅲ～Ⅳ期。按照治疗方法不同分为两组：靶向组88例，其中男45例，女43例，年龄30～83岁，平均(59±25)岁；病理分型：鳞癌21例，腺癌45例，腺鳞癌22例；TNM分期：Ⅲa期35例，Ⅲb期28期，Ⅳ期25例。化疗组89例，其中男48例，女41例，年龄30～81岁，平均(56±26)岁；病理分型：鳞癌20例，腺癌50例，腺鳞癌19例；TNM分期：Ⅲa期36例，Ⅲb期28期，Ⅳ期25例。两组患者性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本项研究获得河北燕达医院医学伦理委员会批准,患者及其家属均签署了知情同意书。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：①符合2014版《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》更新解读[4]中关于NSCLC的诊断标准，初治且经组织学或细胞学确诊，并证实为Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者；②年龄≥30岁，均有可测量的病灶，既往未行相关治疗；③预计生存时间≥3个月；③卡氏功能状态评分(Karnofsky performance status,KPS)≥70分[5]；④无严重心、肝、肾、脑等重要器官障碍者；⑤对本研究所用药物成分无禁忌；⑥EGFR为突变型；⑦依从性良好，随访资料全面完整。排除标准：①Ⅰ期、Ⅱ期NSCLC患者；②合并严重其他肺部疾病患者；③妊娠期妇女；④对所用抗癌药物过敏；⑤精神性疾病无法配合治疗；⑥自身免疫系统、血液系统疾病者；⑦存在放化疗禁忌证。

1.3治疗方法 靶向组患者行盐酸埃克替尼片(浙江贝达药业股份有限公司生产，批号：A190404)125 mg，口服，每日3次，持续服药至患者无法耐受的毒副反应或病情进展时立即停药，改用吉非替尼片(AstraZeneca UK Limited，分包装企业：阿斯利康制药有限公司，批号：190203)250 mg，口服，每日1次。化疗组患者行培美曲塞联合顺铂方案：培美曲塞(山东齐鲁制药有限公司生产，批号：0611804032)推荐剂量为500 mg/m2，仅可静脉滴注，临用前用 0.9%氯化钠注射液20 mL溶解后，再用0.9%氯化钠注射液稀释后静脉滴注超过10 min，21 d为1个周期，在每周期的第1天给药。顺铂(山东齐鲁制药有限公司生产，批号：FA4A9019B)推荐剂量为75 mg/m2，培美曲塞静脉滴注结束后30 min开始滴注，滴注时间超过2 h。接受顺铂治疗前后要有适宜的水化方案，21 d为1个周期，共治疗3个周期。

1.4观察指标与评价标准 所有患者均接受门诊或电话随访，起止时间为2013年7月30日至2018年7月30日，共5年。根据WHO实体瘤的疗效评价标准将肿瘤控制效果进行划分[6]，其中完全缓解：治疗后原有病灶完全消失并维持时间超过4周；部分缓解：治疗后病灶体积缩小>50%并维持时间超过4周，且未发现新的肿瘤病灶；病情稳定：治疗后病灶缩小25%～50%，且未出现新的肿瘤病灶；病情进展：治疗后病灶增大>25%或出现新病灶。疾病控制率=(完全缓解例数+部分缓解例数+病情稳定例数)/单组总例数×100%，总缓解率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。无进展生存期：开始治疗至首次记录肿瘤进展的时间或死亡时间；总生存期：开始治疗至任何原因导致患者死亡的时间。

首次治疗前1周内完成影像学检查，治疗期间每周复查血常规、血生化，治疗结束3个月后评价疗效和毒副反应情况，以后每3、6个月复查影像学检查和血液检验，1年后每年复查1次，必要时6个月复查1次，出现新的症状及原有症状加重时随时复查，治疗前后影像学检查方法一致。

治疗疗程结束后，对所有患者进行随访，随访结束时，患者病情仍然没有进展，则采用最后一次联系患者的时间进行计算。对比研究两组患者5年生存率、总生存期、无进展生存期、疾病控制率和总缓解率。患者每个周期治疗后均评价不良反应，依据美国国立癌症研究所通用毒性判定标准(NCI-CTC)3.0版评价并分为0～4级[7]。

2 结 果

2.1随访结果分析 2018年7月30日随访结束时，177例患者中有36例失访，其中靶向组17例、化疗组19例，失访率占20.34%。在141例患者中，有48例死亡(其中靶向组患者死亡10例、化疗组患者死亡38例，均死于肿瘤进展)，85例患者带瘤生存，8例无瘤生存。

2.2临床治疗效果比较 靶向组患者疾病控制率、总缓解率均显著高于化疗组[46.48%(33/71)比0.71%(1/141),14.89%(21/141)比12.86%(9/70)] (χ2=6.594,P=0.010；χ2=8.780,P=0.004)。靶向组患者5年后临床疗效优于化疗组(U=640.500,P=0.003)。见表1。

表1 两组晚期NSCLC患者5年后临床治疗效果比较 (例)

NSCLC：非小细胞肺癌；靶向组：行盐酸埃克替尼片治疗；化疗组：行培美曲塞联合顺铂治疗

2.3两组患者无进展生存期比较 靶向组无进展生存期为24.7个月(95%CI21.3～28.5个月)，明显高于化疗组15.4个月(95%CI12.4～19.5个月)，差异有统计学意义(χ2=6.758,P=0.009)，见图1。

2.4两组患者总生存期比较 靶向组患者总生存期为39.7个月，化疗组总生存期为16.8个月，靶向组总生存期显著高于化疗组(χ2=13.030,P=0.002)，见图2。两组患者在2018年7月30日随访结束时，靶向组患者5年生存率显著高于化疗组[85.92%(61/71)比45.71%(32/70)] (χ2=6.536,P=0.011)。靶向组患者死亡率明显低于化疗组[14.08%(10/71)比54.29%(38/70)](χ2=8.085,P=0.006)。

NSCLC：非小细胞肺癌

NSCLC：非小细胞肺癌

2.5安全性评价 治疗期间，所有患者均未出现因无法耐受药物不良反应而停止治疗的情况。两组患者的不良反应经对症治疗和休息后均有明显好转，患者均能耐受继续治疗。两组患者发生的主要不良反应均以Ⅰ～Ⅱ级和程度不等的Ⅲ级不良反应为主，未发生Ⅳ度不良反应。靶向组患者的转氨酶异常、消化道不适、乏力、疼痛、白细胞减少、贫血、血小板减少、发热、皮疹、皮肤瘙痒、肢端麻木、口腔炎症的发生率低于化疗组(P<0.01)，见表2。

表2 两组晚期NSCLC患者治疗后不良反应的比较 [例(%)]

NSCLC：非小细胞肺癌；靶向组：行盐酸埃克替尼片治疗；化疗组：行培美曲塞联合顺铂治疗

3 讨 论

根据美国国立综合癌症网络2015年肺癌指南，大多数不可手术切除的晚期NSCLC或心肺功能差而不能耐受手术切除Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者，要接受放化疗、靶向制剂和保守治疗等方法[8]。放化疗的治疗手段在有效杀伤肿瘤细胞的同时，对自身伤害很大，不良反应多，生存期短等，而靶向制剂能特异性选择致癌位点，抑制癌症生长、发展，一定程度上保护正常组织，减少机体不良反应，提高用药安全性，是近年来有效治疗肺癌的一种方法[9]。EGFR分布于上皮细胞，是一种膜受体，由细胞外的配体结合区、疏水跨膜结构域和细胞内的激酶区组成[10]。EGFR过表达会抑制细胞凋亡、促进细胞增殖、导致肿瘤的形成。通过对NSCLC临床病理检测发现EGFR基因突变呈过表达，通过抑制EGFR基因的敏感性可有效治疗NSCLC，延长患者的生存期，减少放化疗的不良反应，可见EGFR表达在NSCLC发生、发展和转移过程中发挥重要作用[11]。目前国内外有关肺癌治疗的方案较多，但EGFR-TKI在肺癌患者临床治疗中的应用最为广泛，对患者产生的影响也越来越大[12]。盐酸埃克替尼片是我国自主研发的一种特异性选择EGFR-TKI，作用机制类似于吉非替尼和厄洛替尼，通过可逆性、高效性能有效抑制表皮生长因子酪氨酸激酶，进而抑制肺癌细胞侵袭和增殖，促进肺癌细胞快速凋亡，延缓肺癌进展速度，延长患者生存期，改善生活质量，且价格低廉，易被患者接受[13]。

培美曲塞是新一代的多靶点的抗叶酸代谢药物，培美曲塞有抗肺癌的作用，被临床广泛认为是晚期NSCLC维持药物之一。培美曲塞在治疗中与其他药物相比，在提高疗效的同时各种不良反应发生率明显降低，其原因可能是培美曲塞在黏膜炎症及骨髓抑制方面的不良反应更轻[14]。虽然国际上对晚期NSCLC的研究一直在进行，但现阶段晚期NSCLC临床治疗效果并不理想。在众多的化疗方案中，培美曲塞联合铂类被认为是治疗晚期NSCLC的标准一线治疗方案[15]。培美曲塞通过还原型叶酸载体进入肿瘤细胞内，导致核苷酸合成和叶酸代谢异常，从而可抑制恶性细胞生长[16]。而顺铂是临床上广泛应用的新药，因此，培美曲塞联合顺铂方案是治疗NSCLC有效的方案[15]。

但目前临床关于靶向药物和化疗对NSCLC患者影响的大样本研究较少，因此，本研究采用EGFR-TKI和培美曲塞联合顺铂化疗方案治疗NSCLC患者的疗效进行评价，结果显示靶向组患者疾病控制率显著高于化疗组(P<0.01)，总缓解率高于化疗组(P<0.05)，靶向组患者5年生存率显著高于化疗组，复发率显著低于化疗组(P<0.01)。Coscio等[17]研究认为5年生存率为15%～20%、无进展生存期为6～11个月。本研究靶向组患者的总生存期和无进展生存期显著长于化疗组(P<0.01)。徐忠能[18]研究表明无进展生存期为(12.8±1.21)个月、总生存期为(22.6±5.3)个月，吴炳群等[19]研究结果表明无进展生存期为7个月，Wood[8]研究结果提示总生存期为10～15个月，无进展生存期为7～10个月。本研究结果均明显高于上述研究结论，可能与本研究纳入的样本量小有关，说明埃克替尼治疗晚期NSCLC的临床疗效确切，可显著延长患者5年生存率、总生存期和无进展生存期，提高疾病控制率和总缓解率，是一种安全的治疗手段。

同时本研究结果还显示，靶向组患者治疗后生命质量明显改善，预后效果更佳，总体健康状况明显优于化疗组。表明盐酸埃克替尼片/吉非替尼主要通过抑制肺癌细胞迁移、防止新血管形成、诱导肺癌细胞凋亡等达到杀灭肿瘤的目的，而对于正常细胞和组织感染性较小，有效地改善患者生活质量[20]。而化疗组患者的生命质量相对有所下降，考虑可能与化疗药物的不良反应有关[21]。

本研究安全性评价结果显示，两种治疗方案发生的不良反应均以Ⅰ～Ⅱ级和程度不等的Ⅲ级不良反应为主，未发生Ⅳ级不良反应，一般于用药后1个月内出现，停药或对症治疗后均好转，通常是可逆性的。靶向组患者的各项不良反应发生率低于化疗组(P<0.01)，说明靶向药物毒副反应较低，药物不良反应发生率较低，这可能与盐酸埃克替尼/吉非替尼能有效抑制表皮生长因子酪氨酸激酶因素有关，在晚期NSCLC治疗中具有较高的安全性，优于化疗。虽然两种治疗方案在本研究中展现了比较理想的临床疗效，但本研究入组病例数较少，仍需继续扩大临床研究的样本量，进一步细化研究方案，做出更多更高层次的分析，以获得更加可靠的结论。

综上所述，盐酸埃克替尼片具有作用性强、安全性和疗效高等特点，能有效延长晚期NSCLC患者5年生存率、总生存期和无进展生存期，临床疗效确切，安全性较高，且不会增加不良反应发生率。