有机氯农药残留与女性乳腺癌发病关系的研究进展

何亭亭，赵梓瑞，房瑞贞，薛燕，曹菁

（1.天津天狮学院，天津 301700；2.青岛口腔医院，山东青岛 266000；3.山东省康复研究中心，山东济南 250000）

乳腺癌是国际上最常见的恶性肿瘤之一，具有发病率逐年上升、发病年龄年轻化的趋势。在我国，乳腺癌是中国女性发病率最高的癌种。卫生部统计显示，我国乳腺癌发病率正以每年3%～5%的速度递增，其中京、津、沪及沿海发达地区尤为显著。城市女性乳腺癌的发病率要高于农村，学历高、压力大的职场女性乳腺癌的患病率普遍较高[1-2]。

乳腺癌发病复杂，其致病机制目前尚未完全明了，可能与家族遗传、环境因素、激素长期使用和肥胖等诸多因素有关。自20世纪90年代以来，有机氯化合物作为环境内分泌干扰物在全世界范围内得到了广泛的探究。因此就有机氯化合物与女性乳腺癌的相关研究进行归纳和总结，以期为乳腺癌的病因学提供新的研究思路，为其预防和治疗提供理论和数据支持。

1 有机氯农药

有机氯农药（Organochlorine Pesticide Residues，OCP）是20世纪40年代最常用的含有氯元素的有机农药之一，用来防治植物病虫害，效果显著，主要成分为苯和环戊二烯。但因其化学性质稳定，通过富集作用在体内难以分解，易造成有机氯化合物在体内的蓄积，给人体和人类的生存环境带来巨大灾难。自20世纪80年代起，有机氯农药在全世界范围内被禁止生产和使用，但其造成的危害历经几十年仍然存在。

1.1 我国有机氯农药残留情况

有机氯化合物在20世纪使用长达半世纪之久，但其化学性质稳定且难以在短时间内分解，如多氯联苯（PCB）、双对氯苯基三氯乙烷（DDT）和六六六等。自停止生产至今，在水体、土壤和生物体中仍可检测出较高的有机氯残留物。

我国是农业大国，自有机氯农药投入使用以来，流行病学显示在全国范围内的土壤、水体、大气和食物等都有不同程度的残留。唐梦玲等人[3]研究发现，在我国黄河流域、长江流域附近的农业地区，DDT有机氯化合物残留水平居我国范围内中上游。Kaur等[4]研究表明通过测定人体的血清、脂肪组织等可检测到机体内不同程度的有机氯化合物残留。

1.2 有机氯农药的致病情况

有机氯农药在体内的靶器官是一些激素依赖性和脂肪较多的器官，如乳腺、肝脏、肾脏和胰腺等，进而导致乳腺癌、肝癌等疾病的发生。例如，对肝脏而言，脂肪族氯化物可以导致肝脏的脂肪变性，芳香族氯化物可导致肝脏的黄色肝萎缩等病理变化。这些病理变化不仅引起结构发生变化，同时会造成肝脏代谢功能减弱，进而导致机体机能障碍。除肝脏外，有机氯农药在体内的蓄积还会对人体其他多个组织器官造成危害，引起不同程度的损伤。

2 有机氯农药残留与女性乳腺癌发病关系的国内外研究现状

关于有机氯化合物致乳腺癌的研究最早起始于美国。1993年，美国研究者Mary和Namcy首次在乳腺癌女性的血液中检测到了高浓度的PCB和DDT，提示乳腺癌的发病可能与有机氯化合物的蓄积有关。这一研究结果引发了国内外学者关于此课题的广泛研究，但由于各国有机氯农药的使用情况、地域、研究策略、取材等存在差异，关于此课题的研究暂时还未达到统一的结论。

2.1 国内外研究现状

目前此课题的研究国家主要集中在美洲和欧洲，发展中国家主要集中在拉丁美洲和亚洲。这主要是因为这些地区可耕地面积多于其他地区，是全球主要的农业国，且发达国家农业规模化生产已实行多年，有机氯农药使用时间早于其他地区。笔者[5]在2016年结合国内外关于pp’-DDE和乳腺癌的研究，对符合纳入标准的13篇文献进行Meta分析，结果表明pp’-DDE是乳腺癌的危险因素，此有机化合物在体内蓄积可导致乳腺癌的发生。但来自欧美的Inber等人[6]和Park等人[7]发表的Meta分析显示两者没有关联。这和研究者所分析文献的年份、纳入文献的数量、文献排除和纳入标准以及地域等诸多因素有关。

在我国范围内，关于此课题的研究相对国外较少，主要集中在河北地区，这可能是和唐山地震震后使用有机氯农药消毒防病等因素有关。李明等人[8]研究的唐山地区乳腺癌患者血清有机氯农药残留物水平表明，乳腺癌患者血清有机氯农药残留物水平明显高于乳腺良性疾病患者，且含量与年龄及体重指数呈正相关。国内的研究大多数支持有机氯农药蓄积可能导致乳腺癌的发生，但全国范围内大的流行病学的统计暂时还没有。

新的科研进展表明，目前会有越来越多的研究把有机氯化合物作为环境内分泌干扰物来作为新的切入点，观察乳腺癌的分子分型是否与有机氯化合物有关。笔者[9]于2017年发表的有机氯化合物和女性乳腺癌的发病关系研究中，发现两者有较弱的相关性。这可指导以后乳腺癌的预防和治疗，鉴于纳入的病例较少，要得到更严谨的结论还需要扩大病例数量继续研究。

2.2 有机氯农药与乳腺癌的研究方法

2.2.1 ECG-气相色谱法

目前关于有机氯化合物与女性乳腺癌研究的检测方法主要采用电子捕获-气相色谱法（GC-ECD）来检测样本组织中有机氯化合物及代谢产物的含量。该技术主要用于环境检测、法医鉴定和医药卫生等方面，用于分析卤化物的含量。

在众多的研究中，所取检测样本不一，有的为血液样本，有的为脂肪组织样本。在检测职业人群中样本难以获得，也可以用尿液来代替，因此待测组织样本不一，处理方法也不一致。即使待测组织样本一致，由于研究者所在的地域、所检测仪器、温度、湿度等存在差异，所采用的气相色谱条件也存在差异。

2.2.2 免疫组化检测

免疫组化在乳腺癌患者中的检测，可以比较各病理参数在乳腺癌患者中的表达水平，也可以观察有机氯农药和各病理参数之间是否存在相关性。为乳腺癌的治疗提供方向。

3 有机氯农药残留致女性乳腺癌的发病机制

有机氯农药致癌作用是一个非常复杂的多重环节相互作用的过程，目前关于有机氯化合物致癌致毒作用的机制众多，包括DNA错配修复基因损伤、环境内分泌干扰和氧化应激等作用机制。各种机制存在争议，目前研究主要集中在有机氯化合物作为环境内分泌干扰物影响机体内环境，干扰激素依赖性的器官研究方向上。

环境内分泌干扰物是一类在结构和功能上与内源性雌激素非常相似的化合物。其在机体内的存在可模拟内源性雌激素的生理、生化作用，对人体正常的内分泌系统产生明显干扰作用。有机氯农药，如五氯硝基苯（PCNB）及其代谢产物甲基五氯苯硫醚（PCTA）可竞争结合雌激素受体，而六六六以及DDT同分异构体中的op'-DDT和op'-DDE在体内的蓄积相当于提高了体内雌激素水平，而机体内高水平的雌激素与女性乳腺癌的发生有关。进入人体内的有机氯农药与内源性雌激素竞争雌激素受体（Estrogen receptor，ER），从而抑制内源性雌激素与ER特异性结合。乳腺作为雌激素的靶器官，无论是正常的乳腺小叶组织还是其肿瘤组织都存在ER，而有机氯化合物与人体ER结合后，可发挥拟雌激素作用，增大原有激素的生物学效应，从而促进乳腺小叶的增生，引起乳腺小叶的过度增生和异质化，进而导致乳腺癌的发生。

光沧海等人[10]在2019年发表的文献表明，乳腺癌抗雌激素耐药基因4（Breast Cancer Anti-estrogen Resistance 4，BCAR4）能调控肿瘤的增殖、转移和侵袭等恶性生物学行为。这更好地支持了高雌激素水平与乳腺癌有正相关的关系，对此类药物的深入研究可助于推动乳腺肿瘤早期诊断和靶向治疗。

目前越来越多的研究集中在乳腺癌分子分型上。临床上根据癌种细胞中ER的含量，可分为激素依赖性肿瘤（ER+）和非依赖性肿瘤(ER-)。Humberto等[11]研究发现，脂肪组织中有机氯化合物的浓度与ER的表达成正相关，有机氯化合物DDE在女性中的暴露和ER-在促进乳腺癌发病的过程中具有协同作用。笔者[9]在2017年关于青岛地区有机氯农药与女性乳腺癌的发病关系之间的研究中发现，pp’-DDE、PCB52、β-HCH这3种有机氯化合物蓄积水平在ER+患者中均高于ER-患者，且都高于非乳腺癌患者。这同样暗示了有机氯化合物可能通过干扰体内激素水平或作用来扰乱正常激素的作用，打破体内激素的稳态，从而促进乳腺癌的发生。

4 结语

乳腺癌在全球范围内是最常见的女性恶性肿瘤之一，威胁着人类的健康安全。随着科学技术的不断进步和研究手段的不断发展，乳腺癌的病因学逐渐完善和丰富，新的研究方向有机氯致癌得到国内外专家的关注，且已在全球范围内得以开展研究，目前已有多项研究证明有机氯化合物和乳腺癌有关联。相信随着更多的乳腺癌病例纳入研究范围和科学技术的不断提高，有机氯化合物的致癌作用会越来越清晰，在以后的研究中也将会把有机氯化合物和更多的疾病联系起来。