中西医结合辩证论治恶性胸腔积液再认识

周红梅 马想明 史亚鹏 金发光

恶性胸腔积液(malignant pleural effusion, MPE)又称肿瘤性胸腔积液，分为原发性(胸膜本身的病变)和继发性(继发于胸膜以外的器官组织)， 一般见于各种恶性肿瘤的中晚期，最常见的肺癌，乳腺癌和淋巴瘤， MPE是胸膜原发肿瘤或诸多肿瘤继发转移至胸膜的表现形式，是中晚期肿瘤的常见并发症，MPE有时与原发病同时出现，临床诊治困难，中位生存时间短，预后差。临床上主要以胸痛、呼吸困难，胸闷、内环境代谢紊乱及恶液质等为表现。目前报道的治疗MPE方法繁多，主要以姑息性的经验治疗为主，MPE随着肿瘤发病率的升高而增加，尤其是男性肺癌和女性乳腺癌的增加，MPE患者反复入院治疗与病死率均较高，给临床带来很大的困惑与挑战。其发病与治疗特殊性是否与其胸膜腔的隔离环境相关，认识其发病机制的特殊性迫在眉睫，在具有挑战性的治疗中，如何发挥中西医结合优势，在辩证论治中探索MPE安全、有效的治疗方法，旨在进一步规范、精准及个体化治疗，以提高疗效，改善该类患者的生存质量，延长生存时间，为临床提供中西医辩证论治的理论基础和安全、有效的治疗方法。

对MPE相关研究推动了诊断和治疗的新范式，激发了许多正在进行的研究中评估的新概念。主要体现在应用细胞病理学和影像学技术、留置胸膜导管作为MPE一线治疗提供坚实证据基础，包括最佳胸腔引流管和手术在MPE中的作用，以及目前研究的重点所在的关键知识差距[1]。由于MPE无法治愈，临床上主要是对症治疗，长期困扰临床，隧道式留置胸腔导管和动态胸腔引流的发展改变了MPE的治疗，改变了医疗实践中如何看待姑息性疾病治疗促进了个性化医疗在MPE中应用[2]。国内目前治疗是以中西医结合治疗，既往以通讯作者的身份发表了中西医结合治疗MPE综述[3]，对这一时期国内外治疗MPE进行总结，随着临床治疗MPE的方法及思维路径的不断更新，有必要对MPE治疗进行再认识，以提高临床治疗水平。

一、中医治疗MPE方法

胸腔积液在中医临床中属于“悬饮”范畴，《金匮要略·痰饮咳嗽病脉并治》指出“饮后水流胁下，咳唾引痛，谓之悬饮”，即悬饮是饮邪潴留于胁下，循经上逆射肺，致肝气不升，肺气不降，气机逆乱而产生咳嗽并牵引胁下作痛。MPE患者一般多伴有恶性肿瘤，恶性肿瘤患者水液代谢失常的病机是肝主疏泄，脾主运化，肾主一身之水，《伤寒来苏集·伤寒附翼》日：“人身之水有二：一为真水，一为客水。真水者，即天之所生；客水者，即食饮之所溢。故真水惟欲其升，客水惟欲其降。若真水不升，则水火不交而为消渴；客水不降，则水土相混而为肿满。”肿瘤患者肝、脾、肾三脏受损，肝失条达，脾失健运，肾失温煦，气机不畅，水液代谢失常，水湿内停，泛滥于肌肤、经脉、胸腹，形成悬饮、臌胀、关格、水肿、肢肿等并发症，严重影响了肿瘤患者的生存质量[4]，病机特点是本虚标实，本虚为脏腑虚弱、气化失调，标实为痰浊瘀毒聚结，水饮停蓄， 临床可又分为水饮壅塞，痰瘀交结，气虚等证型，对于悬饮中医治疗以十枣汤为代表，根据辨证论治结果用药治疗，当急则救标， 缓则治本， 内外并治。中医理论指导下中成药制剂在MPE中应用主要是静脉注射剂艾迪注射液、参芪扶正注射液、复方苦参注射液、康艾注射液、康莱特注射液、香菇多糖以及病变局部使用华蟾素、鸦胆子油(Brucea javanica ail emulsion，BJOE)局部治疗，这些治疗方法均在临床取得了一定临床效果。Dai等[5]通过对14项研究共包括1 085例患者，纳入研究的样本总数从60例患者增加到123例患者不等，患者人群25～86岁，所有患者胸腔积液量均大于1 000 ml，在BJOE乳剂联合组和对照组中，男性569例的数量分别多于女性546例。研究表明，BJOE可以通过上调肿瘤抑制因子或基因直接杀死癌细胞，还发现可以逆转肿瘤细胞对化疗的耐药性，提高机体免疫力，而无明显不良反应。实验表明，BJOE是一种细胞周期非特异性抗癌药物，对肿瘤细胞G0、G1、S、G2、M期具有杀伤和抑制作用，能显著抑制肿瘤细胞DNA合成。此外，以往的研究也提示BJOE的抗肿瘤活性可能与肿瘤细胞凋亡机制有关，影响细胞周期进程，扰乱细胞能量代谢，抑制血管内皮生长因子的表达。到目前为止，已有大量的研究报道BJOE可以通过改善肿瘤反应和生活质量，从而发挥协同作用来控制MPE。同时BJOE联合治疗可通过调节可溶性Fas/可溶性Fas配体的表达促进肝癌细胞凋亡，BJOE还可诱导结肠癌细胞凋亡。BJOE脂质体可抑制肝癌HepG2细胞的增殖，这种增殖呈剂量依赖性，可能通过诱导癌细胞凋亡来实现。与单用化疗药物相比，BJOE的存在显著提高了MPE患者的生活质量(OR=1.56，95%CI1.21至2.0)，其生活质量绝对提高了28.2%。也就是说，与单纯化疗相比，含BJOE治疗可使MPE患者的生活质量提高约1.56倍。BJOE通过抑制C6胶质瘤细胞的磷酸肌醇3激酶(PI3K)、蛋白激酶B(AKT)和核转录因子-κB(NF-κB)蛋白表达，抑制C6胶质瘤细胞的增殖，从而抑制胶质瘤细胞的侵袭性，提示BJOE的抗肿瘤作用与抑制PI3K/AKT信号通路有关BJOE诱导T24膀胱癌细胞凋亡的分子机制可能是通过上调Caspase-3和Caspase-9蛋白的表达，抑制NF-κB和cyclo-oxyge-nase-2(COX-2)蛋白的表达，激活caspase凋亡途径。Meta分析显示，静脉注射BJOE加放化疗与单纯放化疗相比，在缓解率、改善生活质量、降低部分AEs发生率等方面对肺癌患者有积极作用。然而，由于纳入研究的质量较低，因此需要谨慎看待研究结果。传统化疗药物加BJOE胸腔内注射与单纯化疗药物相比， BJOE可以减少化疗药物的毒性。

另外，受药代动力学与药效动力学影响，田爱平等探索低频超声促进中药(CM)透皮给药能否提高白细胞介素-2(IL-2)胸腔内给药治疗MPE的疗效。将110例符合条件的受试者随机分为CM(LSF/CM)组(55例)和对照组(55例)，对照组给予腹腔注射IL-2；LFS/CM组给予CM凝胶剂LFS，联合与对照组相同的IL-2注射液。中药配方由麻风子、芥子、桂枝、茯苓、枸杞、赤芍组成。治疗2周后，通过B超和/或胸部X线检查评估MPE量表的变化和东方肿瘤合作组(ECOG)的表现状态评估生活质量(QOL)评分的变化来判断治疗效果。结果发现胸腔内IL-2加LFS/CM治疗获得的客观缓解率(ORR)显著升高(P=0.049)，LFS/CM组患者的生活质量评分提高了(P=0.048)，LFS/CM组患者的生活质量没有降低。中药复方LFS能有效缓解MPE，提高癌症患者的生活质量[6]。

二、西医治疗MPE的方法

随着分子医学的发展，肿瘤-宿主细胞相互作用的影响越来越明显。研究认为高渗透性血管产生的胸膜液是MPE形成的重要机制。一系列不同的细胞和分子参与了这一过程。这些作用可分为三类：第一类分子刺激胸膜炎症， 如白细胞介素2(IL-2)、肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素(IFN)；第二类分子刺激肿瘤血管生成， 如血管生成素1(ANG-1)、血管生成素2(AGN-2)；第三类分子影响血管高渗， 如血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMP)、趋化因子(c-c基序)配体(2-CCL)、骨桥蛋白(OPN)等，肥大细胞对MPE的形成有显著影响。胰蛋白酶α/β1和白细胞介素-1β的释放增加了肺血管的通透性，并诱导NF-κB转录因子的激活，从而促进液体的积累和肿瘤的生长。研究人员利用肿瘤细胞的基因组分析发现，具有激活突变EGFR、KRAS、PIK3CA、BRAF、MET、EML4/ALK和RET的肿瘤与MPE形成增加有关。KRAS突变常见于远处转移，EGFR突变常见于直接浸润转移的肿瘤。原发性肿瘤的突变不同于MPE的转移，这项研究与靶向治疗领域密切相关。肺癌通过DNA改变、DNA甲基化、mRNA表达、microRNA表达和蛋白质表达机制，最常见的生物学标记是EGFR突变和Alk易位。肺鳞状细胞癌(SCC)肿瘤细胞直接侵入胸膜，治疗选择基于EGFR状态。已经证明在转移中发现的肿瘤细胞，包括MPE，与原发组织具有不同的分子特征。小细胞肺癌中MPE是淋巴管间接浸润所致。乳腺癌(BC)发生MPE概率为2%～11%，最常见的是单侧，同侧，乳腺癌通过淋巴管扩散到胸膜腔，MPE在三阴性乳腺癌(TNBC)中最常见。激素和靶向治疗都不是标准的治疗方案。转移最常发生在初次诊断后的第二年至第三年，转移瘤常发生随后的突变和分子变化。卵巢癌(OC)肿瘤细胞直接通过膈肌、胸膜腹膜或血细胞浸润胸膜腔，77%的病例出现同侧MPE，23%的病例出现双侧MPE。淋巴瘤发生MPE为16%～20%，积液常在左侧形成。其病理生理机制为：①胸膜腔直接浸润；②淋巴管阻塞伴肺和纵隔淋巴结浸润；③胸导管阻塞，导致乳糜胸形成，主要机制是胸膜腔浸润和肿瘤-宿主细胞相互作用。淋巴瘤引起的MPE的诊断非常困难，主要是因为渗出液中细胞的缺乏，也有观察到1/3的MPE和淋巴瘤患者对化疗耐药。胸膜恶性间皮瘤常见于腹膜腔和肺浆膜，有时位于睾丸的心包和鞘膜上。恶性间皮瘤MPE发生在54%～90%的恶性胸膜间皮瘤病例中，并在早期形成。渗出液具有生物活性，保护肿瘤细胞免受化疗的影响，并诱导肿瘤生长。

近年来，MPE中的多种核酸已被鉴定为间皮素、CEA、CA15-3、CA125、CYFRA 21-1、免疫细胞表面受体(巨噬细胞表面CD163+)、细胞外基质蛋白(OPN、fibulin-3)、RNA/DNA水平和序列等，但由于目前的验证不足，这些生物标记物的临床应用受到限制。然而，必须强调的是，胸膜液中间皮素的升高是恶性肿瘤的一个有用指标，包括在最初的细胞学阴性积液中。随着有希望的生物标记物不断涌现，还需要进行更多的研究。内科胸腔镜(MT)和电视胸腔镜手术(VATS)，MT和VATS可以直接显示和活检胸膜的异常，如结节、肿块和增厚。在MT前使用US(尿激酶)有助于更好地显示胸膜腔，并且已经成为常规手术的一部分，因为它减少了手术时间和并发症的数量。尽管手术本身具有侵袭性，但局部麻醉的MT并发症和死亡率较低。

特殊情况下MPE的治疗建议，对于怀疑或诊断为MPE的患者，建议使用超声对胸膜干预进行管理。对于怀疑或已知无症状的MPE患者，存在的问题是否应该进行胸膜引流。早期介入治疗的主要优点是降低晚期发展为不可复张肺的风险，然而，根据最新的指南，建议这些患者不进行治疗性胸膜干预。大容量胸腔穿刺术是一种在手术过程中清除1 L以上胸腔积液的方法。胸膜压力计是用于测量胸膜内的压力或肺的弹性。用这种方法，我们可以确定引流后肺是否会复张。大容量胸腔穿刺的优点是证实呼吸困难是由积液引起的。这在小容量胸腔穿刺术中并不总是明显的。当胸腔穿刺术后患者的病情没有改善时，医生必须找出根本原因(如心包积液、肺栓塞等)，最新数据显示，60%的患者在初次引流后9 d内需要再次进行治疗。对于有症状的MPE患者，建议进行大容量胸腔穿刺，特别是如果不清楚症状是否与积液和/或肺部可膨胀有关。以TPC或化学性胸膜固定术作为首次收集的无需预先治疗的有症状MPE患者，在TPCs之前，首选的治疗方法是滑石粉胸膜炎。然而，TPCs已成为已知肺不复张患者的首选。根据最新的指南，建议在呼吸困难的治疗中同时使用化学胸膜固定术和TPC作为首选治疗方法。经胸腔镜或胸腔管(滑石浆)行滑石粉胸膜固定术治疗症状性MPE在这些患者中，建议通过胸腔镜或胸导管使用滑石粉，因为没有证据表明他们之间的疗效有差异。TPC或化学性胸膜固定术在有症状的MPE患者中的应用至少30%的MPE患者有不可复张的肺。这些患者的胸膜固定术失败率为30%。因此，在这些患者中，TPC插入法是首选方法。与滑石粉胸膜炎相比，TPC的住院时间更短。TCP感染的治疗TPC置入已成为许多患者的首选方法。插入TPC时感染的发生率较低。与TPC相关的感染通常在不拔除导管的情况下进行治疗。当感染没有改善时，建议拔掉导管。胸膜切除术，在化学性胸膜固定术不成功的MPE患者中，偶尔会采用根治性全胸膜或次全胸膜切除术(壁胸膜和内脏胸膜切除术)。在恶性间皮瘤患者中，由于缺乏与微创手术相比干预有效性的数据，很少使用。患者应适合手术，并有较长的预期寿命。胸膜次全切除术可以通过胸腔镜进行，手术本身对胸膜腔的闭锁几乎总是有效的。分流器，胸膜腹膜分流术很少用于肺部受困、恶性乳糜胸或胸膜固定术失败的患者，很少使用分流术的原因是已经建立的交通(阻塞、感染等)的特点以及与TPC相比干预的相对攻击性。胸膜腹膜分流术的优点可能是在恶性乳糜胸的情况下。手术在胸腔镜下进行，插入可由放射科医生完成。目前疗效的证据不一，而且有大量的并发症报告。该技术的使用目前还不是标准临床路径和建议的一部分。纤溶药物在胸腔内的应用，与安慰剂相比，在MPE患者中使用尿激酶并没有在随机试验中显示出更有效的效果。目前，该技术的使用不属于标准临床路径和建议的一部分。抗肿瘤治疗包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。在大多数患者中，抗肿瘤治疗并不被认为比标准治疗更适合于MPE引起的症状的治疗；然而，由于癌症免疫治疗在过去十年的进展，研究努力设计新的方法来治疗而不是减轻MPE。目前，国际上还没有对使用抗肿瘤疗法对抗标准姑息性MPE治疗程序的基本原理提出建议。在大多数恶性肿瘤的全身抗肿瘤治疗中，MPE的疗效较差。由于原发性肿瘤(如淋巴瘤、BC、SCLC、生殖细胞肿瘤、前列腺癌和OC)的有效治疗，也有例外。血管内皮生长因子(VEGF)是MPE形成过程中的重要细胞因子。NSCLC中EGFR突变的患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂有反应。不幸的是，大多数NSCLC患者最初在没有胸腔积液的情况下有突变的表皮生长因子受体，在一年内对治疗产生耐药性，导致MPE反复加重。故还需要进一步的研究来证实贝伐单抗和EGFR酪氨酸激酶抑制剂的疗效。

目前，预测MPE患者预后最成熟的方法是LENT评分。LENT评分(L-LDH水平、E-ECOG、N-中性粒细胞/淋巴细胞比值、T-肿瘤类型)是一种有临床意义的预后方法，有助于预测患者的生存率和指导治疗。这是第一个证实的预测MPE患者生存率的风险分层系统， LENT评分根据胸水乳酸脱氢酶、东方肿瘤合作组绩效评分(ECOG)、血清中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)和肿瘤类型计算。每个预后指标都有一定的数值。根据计算的分数，患者被分为低(0～1分)、中(2～4分)或高风险组(5～7分)。低风险组的中位生存期为319 d，而中风险组的中位生存期为130 d，高风险组的中位生存期为44 d。另一个评分系统是Brims决策树，它被证明是预测恶性胸膜间皮瘤患者预后的有效方法(敏感性94.5%，阳性预测值76%)。

近年来在MPE的病理生理机制领域的发现强调了分子因素和突变在疾病动力学及其预后中的作用。更新后的指南有望帮助医生诊断和治疗MPE患者。但是，仍然需要单独的患者方法。在不久的将来，提高对肿瘤疾病的治疗水平和对MPE病理生理机制的认识，将有助于改善MPE患者的预后[7]。

1. 药物治疗： MPE是晚期肺癌患者生活质量降低的主要原因。最常见的治疗方法是化学胸膜固定术，使用化学药物通过纤维蛋白诱导胸膜炎症和粘连从而防止胸腔积液复发，改善呼吸困难。化学制剂可以用胸腔镜或胸腔内导管注射，其效率因制剂而异。迄今为止，滑石粉，强力霉素和抗肿瘤药物，如多西他赛，紫杉醇和博莱霉素等在临床应用较广，单一应用某种药物均有其不良反应，因此药物治疗优先考虑个体化治疗方案。

2. 免疫治疗： 免疫系统激活的概念可以追溯到20世纪70年代，NSCLC患者对胸腔内IL-2具有良好的耐受性，胸腔内注射的IL-2水平比血浆中的IL-2水平高出6 000倍，表明局部注射的IL-2(公式重量=15.5 kDa)被隔离在胸膜腔中。尽管在31例患者中有28例患者胸腔内IL-2清除了积液，并且在其他细胞因子模式下看到了部分反应，但进展的中位时间不等，因此，高剂量Th1相关细胞因子的滴注本身不足以克服胸膜腔的免疫抑制环境。最近的一项临床试验描述了来源于MPE和恶性腹水的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)与顺铂联合应用的情况。渗出性TIL比单纯顺铂具有更长的无进展生存期和更好的生活质量，这是适应性免疫的一个重要方面。然而，调节性T细胞(Treg)比传统的CD4+T细胞更易受铂类联合化疗的影响，有可能从Treg介导的抗肿瘤免疫抑制中释放出来。渗出性TIL与原发性肿瘤或实体转移活检TIL相比有几个重要优势：①MPE或腹水的T细胞产量比活检高出一个数量级，所需传代次数少，培养时间短；②MPE中T细胞(PIT)是TIL的一个横切面，而来源于实体瘤的TIL具有空间异质性，其功能和特异性因活检部位而异。由于它们的丰富性，可以通过短期体外暴露于激活信号来启动PIT，并在不膨胀的情况下恢复它们。由此产生的细胞不会像常规TIL一样对细胞因子上瘾，也不需要大剂量IL-2来维持其存活。

PD-L1在恶性间皮瘤和其他恶性肿瘤上表达，因此可能被抗PD-L1抗体所靶向。与非恶性对照组相比，NSCLC伴MPE的T细胞显示PD-1、TIM-3和CTLA-4的表达增加，这可能是由于PD-L1+肿瘤相关M2巨噬细胞分泌的大量TGF-β所致。MPE常规治疗和免疫治疗失败原因在于胸膜腔是一个隔离的环境，肿瘤细胞和免疫细胞相互作用，而肿瘤进一步增生，这种环境中T细胞效应器被抑制或杀死，巨噬细胞被引导到M2程序，协助血管生成和转移，所有这些都最终促进了侵袭性和侵袭性EMT肿瘤表型。

MPE中大多数分泌的细胞因子是Th2样的，包括IL-10、VEGF和TGFβ，进一步促进伤口愈合环境，损害抗肿瘤效应器反应。多效性细胞因子IL-6及其可溶性受体成分sIL-6Rα是MPE中最丰富的细胞因子之一。IL-6由肿瘤和胸膜间皮细胞和基质细胞产生。IL-6和IL-10上调肿瘤细胞PD-L1的表达。IL-6信号转导是通过IL-6Rα(CD126)和IL-6Rβ(CD130)组成的受体复合物介导的。IL-6Rβ广泛表达，但IL-6Rα的表达主要局限于白细胞和肝细胞。在正常生理学中，IL-6通过反式信号传导介导强大的系统效应，这种效应发生在IL-6与可溶性IL-6Rα结合以及与膜结合的IL-6Rβ复合物时。在卵巢癌的恶性腹水[28]和乳腺癌的胸腔积液中，IL-6反式信号转导已被证明可促进肿瘤的侵袭性行为和进展，并在NSCLC中促进EMT，使其成为一个有吸引力的治疗靶点。Tocilizumab，一种针对IL-6Rα的单克隆抗体治疗类风湿性关节炎，已用于治疗癌症相关恶病质和细胞因子释放综合征。胸腔内给药可能对胸膜免疫环境的极化产生深远的影响，但全身效应最小。胸膜腔近距离、高浓度的T细胞、巨噬细胞、间皮细胞和肿瘤有利于细胞间的接触和信号传导。例如，通过将肿瘤上的CD90和EphA4分别与巨噬细胞上的CD11b和Ephrin结合来促进EMT。同样，肿瘤和胸膜巨噬细胞表达的PD-L1和PD-L2与T细胞上的PD-1结合，促进无能，诱导调节性T细胞(iTregs)的发育和凋亡。在胸膜肿瘤上表达的其他配体，如与TIM-3结合的CEACAM1，可能与PIT上表达的免疫检查点受体相互作用[8]。

MPE治疗性胸腔穿刺和胸腔造口术是一种姑息性治疗。胸膜腔内的免疫抑制环境包括髓源性抑制细胞、T调节细胞和功能失调的T细胞。针对肺癌和其他恶性肿瘤的检查点抑制剂和过继细胞疗法的有效免疫疗法的出现，意味着对这种疾病的局部和系统疗法的重新检查。细胞因子IL-2的滴注，在临床治疗效果需进一步评估[9]。MPE患者常发生免疫功能障碍，主要来源于巨噬细胞TGF-β在抑制MPE的T细胞毒性中起着重要的作用。研究发现MPE中CCL22水平明显高于非MPE，CCL22的高水平与MPE肺癌患者的低生存率密切相关。CCL22主要由MPE中的肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)产生[10]。同时，TAM衍生的TGF-β通过c-Fos介导TAMs中CCL22的表达。CCL22促进MPE中调节性T细胞(Tregs)的募集。Treg分泌高水平的IL-8进一步诱导TAMs产生TGF-β，促进MPE中肿瘤免疫抑制微环境的形成，巨噬细胞来源的CCL22通过IL-8在MPE的免疫抑制肿瘤微环境中起重要作用。

3. 腔镜治疗： 多西紫杉醇是紫杉烷衍生物，通过阻止蛋白质降解抑制有丝分裂，并通过与微管(微管蛋白的一种蛋白质成分)结合而稳定，通过胸腔镜下胸腔积液引流并清除胸膜粘连带后胸腔内注入多西紫杉醇，治疗MPE的疗效及预后。是一种有效且相对安全的NSCLC伴MPE的姑息治疗方法。MPE的控制率为100%。在安全性方面，大多数情况下，不良反应轻微且控制良好。此外，所有患者的生活质量均有改善，尤其是呼吸困难症状明显减轻。这是首次在临床实践中分析医学胸腔镜引导下多西紫杉醇胸腔内治疗的疗效，并确定多西紫杉醇胸腔内治疗对改善生活质量的姑息作用。多西紫杉醇胸腔内不良反应与以往研究相似，主要表现为皮下气肿、胸壁疼痛、气胸、贫血和过敏反应均报告为不良反应，但均为1～2级，无严重不良反应报告。基于以上结果，我们认为胸腔内注射多西紫杉醇是一种相对安全的治疗方法。在NSCLC相关的MPE患者中，胸腔镜下多西紫杉醇治疗显示出良好的临床疗效、缓解呼吸困难症状和提供可耐受的安全性。胸腔镜引导下多西紫杉醇胸腔内注射治疗MPE是一种安全有效的姑息治疗方法。未来，需要与对照组进行大规模前瞻性临床研究，通过与其他治疗方式的比较来确认多西紫杉醇胸腔内的治疗效果[11]。也是MPE是腔镜治疗MPE另一种方法。

4. 局部治疗： MPE局部治疗主要包括治疗性胸腔穿刺术、滑石浆胸膜固定术、留置胸膜导管(IPC)和胸腔镜滑石灌注(TTP)胸膜固定术。研究发现TTP、TS和IPC在4～12周内似乎能改善MPE患者的健康相关生活质量(HRQOL)，但由于高消耗率，长期数据不足[12]。去毛刺手术和热疗胸腔内化疗(HITHOC)已成功应用于治疗胸部肿瘤。21例患者中，10例患者在各自发表文章时仍然活着，全身毒性和治疗相关死亡率为零。虽然关于N0-N1 NSCLC伴MPE患者的去毛刺手术和HITHOC治疗的现有证据略显不足。随机对照试验结果具有一定选择偏倚[13]。

MPE 局部治疗目的是将肺实质外表面(脏层胸膜)与胸腔内表面(壁层胸膜)融合，有效消除胸膜腔和胸膜液再积聚。热疗胸腔内化疗(HITHOC)也称为胸膜内灌注热血疗法(IPTC)，在细胞减少手术后，在不能实现完全(R0)肿瘤切除的情况下，作为多模式癌症治疗的一部分，多于术中使用。在转移性多发性肺气肿的肺癌患者中，HITHOC被应用于电视胸腔镜手术(VATS)，取得了良好的效果，且无严重并发症。因此HITHOC-VATS(IPTC-VATS)是治疗肺癌患者胸膜粘连的一种安全、微创、有效的新方法。深入分析表明，胸腔内化疗、热疗化疗和滑石化学胸膜固定术是治疗NSCLC伴MPE的安全有效的方法，两种方法没有明显的优势[14]。

留置胸腔导管(IPCs)可以有效地治疗胸腔积液，使胸腔空间的动态引流，减少与胸腔积液相关的症状，降低整体住院时间。IPCs作为管理MPEs的一线选择，其作用正在不断扩大，认为IPCs应被视为MPEs的一线管理，与标准滑石粉胸膜固定术同样重要。使用IPCs会引起胸膜粘连，导致导管脱落。对于那些以迅速拔出导管为首要任务的患者，更积极的引流方式或通过IPC注入滑石粉是一个合理的选择[15]。MPE确定性胸膜干预的常见选择包括插入留置胸膜导管(IPC)或滑石胸膜固定术。研究发现，与单纯IPC引流相比，通过IPC给药分级滑石粉可增加胸膜粘连的机会，且与不良事件的风险无关[16]。在首选非卧床治疗路径的患者中，通过IPC给药滑石粉增加胸膜粘连的机会可导致更快的器械取出时间，并可能与更好的生活质量和症状评分相关。

5. 靶向治疗： 随着靶向药物的出现，NSCLC患者的治疗方式也发生了变化。EGFR-TKI单一治疗对MPE的控制作用与胸腔内化疗加TKI没有差异，应进一步研究探讨胸腔内药物的作用。靶向下一代测序确定了51个基因中的56个非女性化的改变，包括TP53和APC，这些在胃食管交界处(GEJ)癌症中是常见的改变。老年MPE患者症状性房颤可使IPC在高达14%的IPC治疗患者中的应用复杂化。症状性房颤的微创治疗包括胸腔内溶栓治疗，如组织纤溶酶原激活剂(tPA)，以溶解粘连，但这有胸膜出血的风险。首次成功和安全地使用极低剂量tPA胸腔内治疗IPC相关症状性房颤的报告。有症状的房性渗出物在IPC插入后可使14%的患者复杂化。恢复IPC的引流功能是理想的结果，作为替代策略，例如，反复胸膜抽吸、插入辅助导管或手术，只能提供一个暂时的解决方案，而且具有侵袭性。目前还没有针对不同纤溶药物的I期剂量递增研究或头对头比较，以确定最有效的药物和剂量，用于房水胸腔内治疗。因此异质性在临床上很常见。有趣的是，越来越多的证据支持使用低剂量的tPA(脱氧核糖核酸酶)作为胸膜感染的胸腔内治疗。在不同的患者中，胸腔内纤溶治疗的最小有效剂量可能不同。在有一个可靠的预测系统之前，从非常低的剂量开始是一个有吸引力的选择，特别是在出血风险高的患者。治疗症状性室性胸腔积液的tPA的最低报告剂量。这表明，低剂量可能会被成功地使用，从而降低副作用和成本，因此值得进一步探索[17]。 胸腔内或静脉注射贝伐单抗治疗NSCLC伴MPE的疗效和毒副反应。贝伐单抗胸腔内输注治疗NSCLC伴MPE疗效和安全性均高于静脉输注。贝伐单抗治疗后72 h血清VEGF水平的下降与胸腔积液的缓解率和持续时间密切相关[18]。对于GEJ癌诱发MPE，需要更好地了解该病的发病机制和恶性进展。鉴定了一个新的GEJ癌细胞系，GEAMP，来源于先前治疗过的GEJ癌患者的MPE。综合遗传学分析证实GEAMP细胞与原发性肿瘤之间存在克隆关系。此外，还发现多个拷贝数改变，包括EGFR和K-RAS基因扩增以及CDKN2A和CDKN2B的丢失。裸鼠和NOD-SCID小鼠皮下侧翼异种移植瘤的组织学检查显示，癌细胞具有鳞状和腺状混合分化，提示GEAMP细胞含有一个具有多能潜能的亚群。最后，药物对EGFR信号通路的抑制导致关键下游激酶的下调和细胞增殖的抑制。因此，GEAMP是对有限数量的真正GEJ癌细胞系的有益补充[19]。

6. 终末期关怀： MPE是肿瘤的晚期表现，治疗困难，预后差，在不同的地区和医生的处理，不同的癌症护理中也存在性别差异。回顾研究分析胸外科手术MPE患者，转诊组和非转诊组或接受或不接受胸膜固定术的患者均无生存差异。405例(59.0%)为女性。研究认为性别差异存在于MIPE最终管理的转诊模式中；女性比男性更不易被提及。尽管转诊率较低，但女性存活时间更长，接受胸腔穿刺的次数也更多。需要进一步的研究来了解男性和女性在转诊率和转诊结果方面的差异[20]。

三、目前临床治疗MPE中存在的问题

MPE是NSCLC患者常见的严重并发症。分子检测发现表皮生长因子受体(EGFR)基因突变已被证明是亚洲NSCLC患者的主要驱动基因。我国尚未批准用滑石胸膜固定术来控制MPE。化学治疗胸膜粘连有恶心、呕吐、胸痛、发热、血液学毒性等副作用。无胸膜内化疗的EGFR-TKI治疗可控制MPEs，其疗效与联合治疗相似。我们的发现是第一个证明EGFR-TKI单独治疗在控制EGFR突变患者MPE复发方面可能等同于胸腔内化疗。MPEs常见于肺癌患者，尤其是长腺癌和EGFR突变患者。胸腔内注射化疗药物或生物制剂通常用于控制MPE。虽然胸膜内治疗能预防胸腔积液，但所有化疗药物都有副作用，如发烧、恶心、胸痛或血液毒性。滑石粉胸膜固定术的安全性与胸腔镜下灌注法相同，但滑石粉在中国还没有商业化。对于EGFR突变的MPEs肺癌患者，胸腔内化疗并不能提高MPEs的控制效果。此外，化疗引起的不良事件的发生率可能会增加[21]。MPE患者再次住院的风险很高，再入院期间的死亡率为17.3%， 25%MPEs患者在出院后30 d内再次入院，再入院期间有五分之一死亡。胸腔穿刺术的非确定性治疗导致再次入院。对导致可预防的再次入院的因素的进一步理解可以显着提高该人群的护理质量[22]。MPE作为测定EGFR突变的一个来源，用于指导EGFR TKI治疗肺结核晚期腺癌。研究了EGFR突变状态在MPE、组织和等离子体中的一致性，以及EGFR突变在MPE中的价值，同时评价EGFR-TKI的有效性。发现MPE是一种可信的肿瘤组织突变外源物，MPE可以提供EGFR基因突变对EGFR-TKIS治疗由肺腺癌患者的决定，即使在组织和等离子体都可以获得[23]。

四、临床治疗发展趋势与思维方法讨论

原发性未知转移癌(CUP)是指一组在转移部位被组织学检测到但原发部位未知的异质性肿瘤，尽管经过了彻底和广泛的医学评估。它们占所有侵袭性癌症的4%～5%。超过一半的患者将被确诊为有多处转移的腺癌。大约11%的MPE是由CUP引起，第一步应该是通过规范的诊断测试完成广泛的医学评估。胸腔穿刺是区分肿瘤性和副肿瘤性积液的必要条件。如果最初的病理没有显示或者组织产量低，则应考虑额外的组织取样方法。液体细胞学和胸膜活检标本的免疫组化检测可避开原发性恶性肿瘤并指导治疗，因为这些病例大多被认为是肺癌。随着基因导向疗法和免疫检查点抑制剂的出现，有新的疗法正在考虑这些患者[24]。

恶性胸膜间皮瘤(MPM)是一种侵袭性肿瘤，胸腔积液(PE)可以细胞学检查诊断MPM。作为MPM的新生物标记物，MicroRNAs已经成为一个有吸引力的靶点。MPM研究报告称，分析的可变结果主要集中在从小患者队列收集的组织上。最近，研究了微小Micro-RNA在PE细胞学标本中的诊断潜力。作为细胞学分析的补充，miR-21和miR-126被鉴定用于区分MPM和反应性间皮细胞，miR-130a用于区分MPM和肺腺癌。然而，miR-130a的表现并不比免疫组化诊断好，而且由于只分析了一定数量的microRNAs，更有效的生物标记物可能被忽略了。miR-143、miR-210和miR-200c先前被证明在MPM组织中异常表达。这些microRNAs在MPM中可能具有重要的生物学意义，因为它们被预测调节信号通路(ERK5、EGFR、Bcl-2和Wnt)，已知它们在该疾病中起作用。因此，miR-143、miR-210和miR-200c也可能是MPM的新治疗靶点。PE液与MPM细胞直接接触，是MPM细胞释放microRNA的来源。microRNA特征需要在更大的患者队列中进行检测，并且考虑到MPM是一种相对罕见的肿瘤，这可能需要多中心协作。开发一种更简单、更快速的MPM诊断测试可能有助于早期治疗和改善患者预后[25]。

MPM与转移性胸膜腺癌的鉴别诊断对恶性胸腔积液患者是一个挑战。随着MPM发病率的不断增加，MPM已成为近年来外科病理学家面临的主要问题。免疫组化为鉴别MPM与肺腺癌提供了重要指标。免疫细胞化学标记物(CEA、E-cadherin、Ber-EP4、calretinin、HBME-1、P53和TTF1)被用来区分间皮瘤和腺癌。研究发现HBME1在所有腺癌患者中均为阴性(100%)，但在所有间皮瘤患者中均为阳性(100%)。腺癌患者(100%)的calretinin结果均为阴性，而间皮瘤患者(100%)的calretinin结果均为阳性。TTF1在8例腺癌患者中呈阳性(61.5%)，而在所有间皮瘤患者中呈阴性(100%)。癌胚抗原在7例腺癌患者中呈阳性(53.8%)，而在所有间皮瘤患者中呈阴性(100%)。CEA、CK7、TTF1、calretinin和HBME1是肺腺癌和间皮瘤鉴别诊断的标志物，与间皮瘤和肺腺癌的高精度鉴别诊断有关[26]。

结核性胸腔积液(TPE)是结核病流行地区胸腔积液的最常见因素， MPE由于其相似的临床特征，包括淋巴细胞性胸腔渗出物，常被误诊为TPE，新的胸腔积液生物标志物将有助于TPE和MPE的鉴别，目前的证据表明，Mtb感染可引起感染部位IFN-γ反应升高，而胸膜IGRA可作为TPE诊断的有用佐剂，特别是与ADA和CEA检测相结合，为TPE和MPE的鉴别提供一种快速、无创的方法，与常规检查(包括微生物检查和胸膜活检)相平行[27]。

在晚期NSCLC患者中，在50%以上的肿瘤细胞中P-L1阳性表达，pRimuliMub已成为一线治疗的标准。研究表明，接受包括贝伐单抗在内的药物联合治疗的患者骨髓间充质干细胞较少，治疗后1型辅助性T细胞和细胞毒性T淋巴细胞的数量与未接受药物组合的患者相比更大。认为这些疗效是由贝伐单抗治疗引起的MSCs减少的结果，可能导致有效的抗肿瘤免疫的恢复，包括PD-1/PD-L1检查点抑制剂和针对VEGF/VEGFR的药物在内的药物联合治疗包括NSCLC在内的多种癌症的临床试验正在进行中。这些未来的研究可能有助于阐明这种现象背后的机制。总之， MPE的存在是晚期NSCLC患者抗PD-1抗体疗效的负性预测因子。因此，需要对接受抗PD-1抗体的患者进行MPE新治疗策略的评估[28]。

与单独使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂相比，联合使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂和贝伐单抗有望延长NSCLC胸腔积液或心包积液患者的无进展生存期。已报告奥西米替尼加贝伐单抗联合治疗的Ⅰ期临床试验数据，并证明其安全性，但疗效仍不清楚，特别是在胸腔积液或心包积液患者中[29]。这是一项正在进行的单臂、前瞻性、开放性、多中心、Ⅱ期试验，旨在评估奥西米替尼联合贝伐单抗治疗未经治疗或复发的NSCLC、胸腔和/或心包积液的表皮生长因子受体突变阳性患者的疗效和安全性。每天口服1次奥西米替尼，剂量为80 mg， 21 d为一个周期。贝伐单抗15 mg/kg将在每个周期的第1天滴注。治疗将继续进行，直到进展性疾病或任何中止标准得到满足。主要终点是1年的PFS率；次要终点是有效率、PFS、总生存率、不需要胸膜/心包引流的生存率和安全性。奥西米替尼加贝伐单抗联合治疗有望延长PFS，减少不良反应。

尽管目前能够提供有效的全身和局部的细胞毒性和免疫疗法，但仍然缺乏有效治疗MPE的方法。我们认为胸膜腔，由于间皮提供的物理屏障，就像一个生物反应器，癌细胞、TAM、PIT和基质相互作用。伤口愈合细胞因子和趋化因子的浓度以及由这些多途径反馈相互作用引起的环境极化促进了EMT和侵袭性肿瘤行为，并通过多种不同且可能协同的机制阻碍了抗肿瘤免疫效应器的反应。胸腔内给药的好处是，高分子量的生物制剂被隔离在胸膜腔中，其机制与允许高浓度局部分泌的细胞因子积聚相同。因此，当系统性给予时，具有不可接受的剂量限制毒性的再极化处理组合，当在系统剂量的一小部分直接给予胸膜空间时，可能具有更可接受的毒性谱。近十年来肿瘤免疫治疗的显著进展要求我们设计新的方法来治疗而不是减轻MPE。认识到胸膜腔是一个隔离的环境，在这个环境中，有效的抗肿瘤反应所需的所有成分都存在，但被要求进入伤口愈合模式，局部治疗结合免疫检查点阻断和治疗效应细胞可能足以使严峻的临床形势转变为治疗优势[8]。

在临床MPE的治疗中，无论是中医治疗，还是西医治疗MPE的都有一定的优势与不足，对于临床诊疗MPE无明确的临床路径可循，如何辨证论治提高疗效，探索安全、有效、经济的中西医结合治疗MPE治疗方法，获益于MPE患者将具有深远的临床意义。