Prader-Willi综合征合并脊柱侧凸的病因、特点及治疗

杜悠 仉建国

（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院骨科，北京 100730）

Prader-Willi 综 合 征（Prader-Willi syndrome,PWS）是一类由于父源染色体15q11.2-q13 区域印记基因缺陷所致的多系统受累的罕见遗传病，又称肌张力低下-智力障碍-性腺发育滞后-肥胖综合征、小胖威利综合征。大多数PWS 病例为散发，发病率约为1/10000-1/30000[1]，全球患者超过40 万[2]。PWS 患者婴幼儿时期的最主要临床表现为肌张力低下、喂养困难，此外还包括特征性面容（长颅窄面、鼻梁塌陷、上唇菲薄等）、运动语言发育落后、外生殖器发育不良等；儿童至成人时期的主要临床表现为身材矮小、发育迟缓、过度摄食（常导致早发肥胖）、性腺功能低下等[3,4]。PWS常合并各种骨骼畸形或异常，包括脊柱侧凸、脊柱后凸、髋关节发育不良、下肢力线异常（常表现为膝外翻）、足部畸形、步态畸形（常表现为“鸭步步态”）、骨量减少或骨质疏松（常导致骨折）以及韧带松弛等[5-7]。

脊柱侧凸是PWS 最常见的骨骼畸形，约有15%～86%的PWS 患者合并脊柱侧凸[8]。Chung 等[9]回顾了2001年至2012年登记在美国儿童住院患者数据库的1071 例综合征性脊柱侧凸（syndromic scoliosis,SS）患者，PWS是最常见的三种合并SS综合征之一，约占SS的14.9%，其余两种分别为马方综合征（36.8%）及唐氏综合征（16.0%）。脊柱侧凸通常会严重影响患者生长发育及心肺功能，这使本身就饱受发育迟缓、肥胖症等困扰的PWS 患者的治疗更加困难。本文就PWS 合并脊柱侧凸的致病机制、畸形特点以及治疗方法等方面进行综述。

1 PWS合并脊柱侧凸的病因

目前，此类脊柱侧凸的发病机制尚不明确。有学者推测其直接原因可能是椎旁肌肉肌张力下降、肥胖以及骨骼发育不良，从而导致肌肉支持力减弱、负重增加，引起脊柱侧凸[10]。

肌张力低下是PWS 的典型临床表现[11]。de Lind van Wijngaarden 等[12]认为躯干净体重（trunk lean body mass,trunkLBM）与体表面积（body surface area,BSA）之比可作为评价肌张力的指标，研究发现婴幼儿患者trunkLBM/BSA 显著低于青少年患者，而婴幼儿患者长“C”形脊柱侧凸的发生率较高，两者间存在相关性，认为婴幼儿时期出现的长“C”形脊柱侧凸可归咎于肌张力低下。Murakami 等[13]的研究也从侧面证实了这一点，测量非脊柱侧凸组、非进展型脊柱侧凸组及进展型脊柱侧凸组PWS 患者CT 扫描上L4 平面椎旁肌肉的体积，结果显示非脊柱侧凸组及非进展型脊柱侧凸组椎旁肌肉体积的增长速率显著高于进展型脊柱侧凸组。上述研究均提示椎旁肌肉体积降低及肌张力低下可能是导致PWS 患者脊柱侧凸的原因，这与神经肌肉疾病所导致的脊柱侧凸较为类似。

儿童时期出现过度摄食以致进行性肥胖是PWS的又一典型临床表现[14,15]。de Lind van Wijngaarden等[12]对96 例PWS 患者的研究发现，合并脊柱侧凸患者的体重指数（body mass index,BMI）显著高于未出现脊柱侧凸的患者。Odent 等[16]的研究也发现，PWS患者中脊柱侧凸患者BMI 的Z 值中位数高于非脊柱侧凸患者，而且高BMI 与脊柱侧后凸畸形存在相关性。体重超标增加了脊柱负重，可能会引起脊柱侧凸畸形。

由于甲状腺功能减低、性激素及生长激素（growth hormone,GH）水平下降，PWS 患者常合并有骨量减少甚至骨质疏松，导致骨骼发育不良[6,17,18]。Nakamura等[19]对148例PWS患者进行骨密度检测，其中41例可诊断骨量减少，50例可诊断骨质疏松，占全部患者的61.5%；同时发现合并脊柱侧凸患者的骨密度Z值低于不合并脊柱畸形患者，但差异无统计学意义。因此，骨密度降低与脊柱侧凸的发生是否直接相关尚无定论，需要更大样本的研究。

此外，PWS 患者的不同遗传类型（父源染色体片段缺失、母源同源二倍体）、性别差异以及是否应用GH治疗均与脊柱侧凸发病率无明确相关性[8,19-23]。

2 PWS合并脊柱侧凸的特点

2.1 PWS合并脊柱侧凸的起病年龄

与特发性脊柱侧凸大多起病于青春期不同，约50%的PWS 患者脊柱侧凸起病于10 岁以内，且发病率随年龄增长而提高[10,12,16,20]：Odent 等[16]统计发现，0到5 岁PWS 患者脊柱侧凸发病率19.5%（7/36），5 到10 岁发病率为27.9%（12/43），10 岁以上发病率为66.7%（44/66）；Nakamura 等[20]的统计结果与之类似，1～5 岁的发病率为25.8%（8/31），6～10 岁的发病率为31.3%（5/16），10～15 岁的发病率为50.0%（10/20），16～20 岁的发病率为37.5%（6/16）。10 岁以前，PWS患者脊柱侧凸发病率每5 年增加约10%；10 岁以后，发病率大幅提升至20%左右。因此，PWS 患儿每年都应该对脊柱进行一次全面的评估[16]。

2.2 PWS合并脊柱侧凸的冠状面特点

冠状面方面，de Lind van Wijngaarden 等[12]复习了36 例PWS 合并脊柱侧凸患者的全脊柱冠状位X 线片，发现PWS 合并脊柱侧凸主要分为两种类型：①与神经肌肉型脊柱侧凸类似的长“C”形脊柱侧凸（long C-curve scoliosis,LCS）；②与特发性脊柱侧凸（idiopathic scoliosis,IS）类似的脊柱侧凸，并可以用Lenke分型进行分类。LCS 多见于肌张力低下的婴幼儿患者，平均年龄4.4 岁（1.7～5.9 岁），并如前文所述LCS与低trunkLBM/BSA 存在显著相关性。而与IS类似的脊柱侧凸多见于少年及青少年，平均年龄11.1 岁（6.5～12.1 岁），而且在这些患者中未见LCS[12]。然而，幼年LCS患者若不予以干预，随着年龄的增长会逐渐发展成为与IS 类似的脊柱侧凸畸形，可能是由于脊柱生长过程中逐渐出现的代偿弯所致。多个较大样本的研究均未发现PWS合并先天性脊柱侧凸[2,6,12,19]。

多项研究发现，PWS 合并脊柱侧凸多发生在腰段或胸腰段[8,16,20]。Nakamura 等[20]对39 例患者的研究发现，左腰弯比例高达48.7%（19/39）；Nakamura等[8]对58例患者进行Lenke分型，并与同期收集的IS患者进行对照发现，PWS合并脊柱侧凸主要呈现为腰弯或胸腰段弯（Lenke 5型55%，Lenke 6型22%），而IS患者主要呈现为胸弯（Lenke 1、2、3型）；可能是由于胸段脊椎有肋骨支持，而腰段脊椎缺乏肋骨支持加之肌张力低下，从而更容易出现脊柱畸形。此外，PWS 患者更倾向于出现腰段畸形可能与快速发育期异常有关，并存在年龄和性别差异，需要进一步研究验证。

2.3 PWS合并脊柱侧凸的矢状面特点

矢状面方面，Odent 等[16]发现63 例PWS 合并脊柱侧凸患者中，有24 例合并后凸畸形，其中18 例胸段后凸畸形，5 例胸腰段后凸畸形；脊柱侧后凸畸形与高BMI 相关，常引起侧凸的快速进展和脊柱失平衡，大多需要手术治疗（16/24）。Nakamura 等[8]对58 例PWS 合并脊柱侧凸患者的矢状位X 线片测量发现，T2-5 后凸平均18.3°±9.8°，T5-12 后凸平均17.3°±12.9°，腰前凸平均47.0°±13.1°，与IS 组患者比较均无统计学差异。此外，Kroonen 等[6]发现，PWS 患者常出现颈胸段后凸（16/30），维持固定的伸头姿势，而且该姿势不能被动纠正。

3 PWS合并脊柱侧凸的治疗方法

3.1 针对PWS的一般治疗

PWS 的基本治疗原则是控制饮食行为与营养管理，以及针对不同的内分泌代谢紊乱及相关问题进行有效干预[24,25]。对于肌张力低下伴进食困难的婴幼儿，应尽量保证足够的热量摄入，吸吮无力者可给予鼻饲管或特殊奶嘴喂养；而对于年长儿，需要严格管理食物，制定饮食计划，监测营养状况，控制体重。早期饮食治疗和长期营养监测可以改善早期肌张力低下，避免进行性肥胖的发生及进展，不仅可以改善PWS 的预后，也能从一定程度上预防脊柱侧凸的发生。此外，有研究表明PWS 患者BMI 水平与手术并发症发生率密切相关[8,16]，进一步强调了体重管理的重要性。

3.2 GH治疗

40%～100%的PWS 患儿因GH 缺乏导致身材矮小[26]，2000年美国食药监局批准应用人重组生长激素（recombinant human growth hormone,rhGH）治疗PWS儿童矮小症，而欧洲适用范围更为广泛，可用于改善PWS 患儿低体重，而不论是否合并矮小症。有研究表明，体内GH 水平升高可能引起脊柱侧凸进展[27-29]，Docquier 等[30]研究发现，应用GH 治疗可能会增加脊柱侧凸快速进展的风险。因此很多儿科医师担心GH 治疗会引起或加重PWS 患者的脊柱侧凸，并一度将脊柱侧凸作为PWS 患者GH 治疗的禁忌证。近些年，围绕GH 治疗与PWS 患者脊柱侧凸是否相关，多个中心进行了前瞻性或回顾性研究：de Lind van Wijngaarden等[23]进行了一项多中心随机临床试验，将91例PWS患儿随机分为接受GH 治疗组和对照组，经过2 年的观察发现，婴幼儿时期（0～3.5 岁）及青春期前期（3.5～12/14 岁）治疗组及对照组患儿在脊柱侧凸发生、进展以及治疗时机方面的差异无统计学意义，而治疗组患者的身高、trunkLBM、trunkLBM/BSA 以及胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1,IGH-1）相比于对照组均有显著提升；Nakammura 等[8]对193 例PWS 患者的回顾性研究也发现，接受GH 治疗与未接受GH 治疗的患者比较，脊柱侧凸发病率的差异无统计学意义，脊柱侧凸进展速度的差异亦无统计学意义；Butler 等[22]研究发现，不同GH 受体类型（growth hormone receptor,GHR）的患者（d3/d3，fl/d3，fl/fl）脊柱侧凸发病率的差异无统计学意义，这也从侧面印证了GH 治疗与脊柱侧凸无关；此外还有多项研究均发现PWS 患者并不会因为接受GH 治疗而引起脊柱侧凸或加重脊柱侧凸[10,16,20]。因此，近年来脊柱侧凸不再作为GH 治疗的禁忌证，甚至已经出现较为严重的脊柱侧凸仍可以继续GH 治疗。Odent 等[16]研究发现，个别PWS合并脊柱侧凸患者在刚接受GH 治疗1 个月时脊柱侧凸出现快速进展，而且接受GH 治疗患者脊柱侧凸进展风险较高，但差异无统计学意义。因此，建议骨骼发育尚未成熟的PWS 患者每年接受全面的脊柱检查；由于PWS 患者常合并肥胖以及肌张力低下，Adam's 前屈试验假阴性概率较高，建议应用全脊柱正侧位X 线检查。对于接受GH 治疗的合并脊柱侧凸的PWS 患者，接受治疗之前以及接受治疗后每半年均应进行全面脊柱检查，以避免GH治疗可能导致的脊柱侧凸进展风险；若发现脊柱侧凸快速进展，应立即停止GH 治疗。此外，GH 治疗已被证实可以显著改善PWS 患者肌肉力量、骨密度以及身体成分，促进生长发育，避免糖尿病发生；因此，有些学者推测GH 可能对预防脊柱侧凸起到积极作用[31]，尚有待进一步研究证实。

3.3 石膏及支具治疗

石膏及支具治疗是PWS 合并脊柱侧凸的治疗手段之一。对于年幼的早发脊柱侧凸患者，应用石膏或支具治疗效果比较明显[32]。Oore 等[33]对10 例平均年龄（1.8±0.6）岁合并早发脊柱侧凸的PWS 患者进行持续石膏矫治（series cast correction,SCC），随访长达2 年。治疗前10 例患者脊柱侧凸平均角度为45°±18°，终末随访时可降至37°±11°，后凸可从56°±9°降至42°±6°，差异均具有统计学意义，此外患者T1-S1高度也有显著提升；应用Cotrel 和Morel[34]与Mehta[35]所描述的牵引-去旋转-弯曲手法复位（elongationderotation-flexion,EDF）以及巴黎石膏背心固定矫形（plaster-of-Paris jacket）。该研究纳入患者年龄较小，早期PWS 患者肌张力低下且尚未出现肥胖症状，因此SCC可以部分改善脊柱侧凸角度，而远期效果仍需更长时间随访结果。对于年龄较大的患者，石膏及支具治疗原则、方法与特发性脊柱侧凸类似[6]，但治疗效果很有限[2,12]，主要是由于PWS 患者体重较大以及常合并有精神问题，因此对石膏和支具治疗的依从性较差，多数患者根本无法耐受治疗。对于严重脊柱侧凸需要手术治疗的患者，应避免使用石膏或支具治疗，以避免造成胸廓塌陷[2,36]。石膏和支具治疗的并发症包括呼吸窘迫、皮肤破溃感染等。

3.4 手术治疗及并发症

关于手术矫治PWS 合并脊柱侧凸的文献较少。手术治疗的主要目的是获得脊柱稳定以及矫正力线维持平衡，约15%～20%患者需要手术治疗[16,37]。其手术指征尚无定论，大多学者认为与IS 患者的手术指征类似，即Cobb角大于45°，且脊柱侧凸持续进展，存在冠状面或矢状面失平衡[6,12,16,31]。Odent 等[16]发现合并有脊柱后凸畸形的患者，手术概率显著升高，因此需特别关注脊柱侧后凸患者。对于早发脊柱侧凸患者，可选用非融合手术[38]，包括传统生长棒技术、纵向扩张性人工钛肋植入术（vertical expandable prosthetic titanium rib,VEPTR）、Shilla 生长棒技术以及磁控生长棒技术。Oore 等[33]对13 例PWS 合并早发脊柱侧凸患者进行了非融合手术，其中包括8例传统生长棒手术，3 例VEPTR 手术以及2 例Shilla 手术，脊柱侧凸由术前平均76°矫正至42°，且术后2年随访未见明显变化，脊柱后凸畸形也由术前平均59°矫正至41°，T1-S1 高度以及胸廓高度也显著增加。后路矫形融合手术适合于生长发育已经接近成熟的患者，可以显著矫正脊柱侧凸畸形，恢复脊柱正常力线及平衡。手术固定手段多种多样，早年包括Harrington 棒、Lique 系统、TRSH 内固定系统等，但术后并发症发生率极高；随着经椎弓根螺钉技术的发展以及麻醉技术的成熟，术后并发症有所降低。

PWS 患者脊柱手术并发症发生率可高达50%以上[33,36]，有学者认为手术所带来的风险高于获益[36]，其原因是PWS 患者存在较多合并症，包括严重肥胖症、糖尿病、矮小症、睡眠呼吸暂停、呼吸窘迫、智力发育迟缓以及精神问题[31]。Accadbled 等[36]回顾1994 年至2004 年16 例接受手术治疗的PWS 合并侧凸患者，7例出现9 种并发症：4 例术后在融合节段之上出现严重脊柱后凸；4例出现脊髓损伤，其中3例为永久性脊髓损伤；5例出现伤口感染，其中3例需要再次清创手术；3 例出现内固定松动移位。Oore 等[33]研究的非融合手术并发症发生率也不乐观，11 例出现了不同程度的并发症，发生率高达85%，包括术中一过性脊髓监测信号改变、截瘫、断棒、内固定拔出、伤口深部感染以及呼吸系统并发症等。PWS 患者脊髓损伤风险极高，主要是由于PWS 患者肌肉力量低下、韧带松弛，术中矫形复位的过程中极易出现过度矫形，引起脊髓牵张；此外，存在后凸畸形的PWS 患者，尤其是颈胸段后凸，颈椎管狭窄以及脊髓压迫的发生率较高，若术前未予以重视，术中操作可能会加重狭窄引起脊髓进一步损伤。因此，对于PWS 合并脊柱侧凸患者，术前应完善MRI，明确有无椎管狭窄以及脊髓压迫，术中应避免过度矫形，强烈建议应用脊髓监测[2,36]，一旦出现脊髓监测信号改变，应立即停止手术操作，明确信号改变原因并及时纠正。手术切口感染发生率较高的原因包括：肥胖以及血糖水平控制不佳；因智力低下依从性较差而搔抓伤口；PWS 患儿皮肤真皮层较为纤薄使屏障能力下降等。因此，围手术期应严格控制血糖水平，同时加强看护，加强患者教育，术后应及时查看伤口并予以及时换药；如有感染体征，应及时彻底清创，避免切口深部感染。PWS 合并脊柱侧凸术后极易出现近端交界性脊柱后凸，尤其是在颈胸交界区域，可能是由于PWS患者本身存在颈胸段后凸畸形，加之肌力低下、韧带松弛所致；术前应仔细评估矢状位X线片，选择合适的上端固定椎，可参考神经肌肉型脊柱侧凸的融合原则，适当延长融合节段[39]。内固定器械相关问题（断棒、螺钉拔出以及内固定失败）可能是由于骨量减少及骨质疏松所致，术前规范的GH 以及性激素治疗可提高患者骨密度，降低内固定相关并发症风险[31]。综上，在手术治疗前应综合评估患者自身情况，需儿科、内分泌科、麻醉科等科室共同完善术前相关准备，加强与患方的沟通及术后康复教育，以尽可能降低风险，获得满意的手术效果。

4 小结

脊柱侧凸是PWS 患者最常见的骨骼畸形，需要儿科及小儿骨科医师共同关注。PWS 合并脊柱侧凸主要是由肌张力下降、进行性肥胖以及骨骼发育不良共同作用所导致。其特点与特发性脊柱侧凸不尽相同：起病年龄多集中在10岁以内。冠状面上，婴幼儿患者主要呈现出长“C”形脊柱侧凸，青少年患者主要呈现出与特发性脊柱侧凸类似的脊柱侧凸，长“C”形脊柱侧凸患者随着年龄的增长会逐渐发展成为与IS 类似的脊柱侧凸畸形；此外，PWS 合并脊柱侧凸多发生在腰段或胸腰段。矢状面上，高BMI 的PWS 患者更容易出现脊柱后凸畸形，PWS 患者常出现颈胸段脊柱后凸，维持固定的伸头姿势。治疗上，合并脊柱侧凸的PWS 患者更需要重视营养管理，控制饮食行为，以及纠正内分泌代谢紊乱。GH 治疗可以显著改善PWS 患者的肌肉力量、骨密度以及身体成分，促进生长发育，避免糖尿病发生，因此脊柱侧凸不是GH 治疗的禁忌证；对于接受GH 治疗的PWS 合并脊柱侧凸患者，接受治疗之前以及接受治疗后每半年均应进行全面脊柱查体，以及全脊柱正侧位X 线检查。石膏及支具治疗对于PWS 合并早发脊柱侧凸患者比较有效；而对于10 岁以上年龄较大的患者以及严重脊柱侧凸患者应避免应用石膏或支具治疗。手术是治疗PWS 合并脊柱侧凸的有效治疗手段，其指征为Cobb角大于45°，脊柱侧凸持续进展以及存在冠状面或矢状面失平衡；对于早发脊柱侧凸患者，可选用非融合手术，对于生长发育已经接近成熟的患者，可应用后路矫形融合手术。PWS 合并脊柱侧凸患者的手术并发症发生率极高，主要并发症包括神经系统并发症、手术切口感染、近端交界性脊柱后凸以及内固定失败。由于PWS 为罕见病，国内外关于PWS合并脊柱侧凸的大样本临床研究较少，GH 治疗和PWS 合并脊柱侧凸进展的关系，以及不同治疗手段的疗效尚需更大样本的临床研究证实。