退变性脊柱侧凸发病机制

吴祎炜 王洪立 马晓生 姜建元

退变性脊柱侧凸 ( degenerative scoliosis，DS ) 是指骨骼成熟以后由于各种退行性改变而引起冠状面 Cobb’s 角＞10° 的脊柱侧凸[1-3]。DS 属于成人脊柱侧凸的范畴，但青少年特发性脊柱侧凸进展至成人期或者继发于骨盆倾斜等其它因素的脊柱侧凸均不属于 DS[3]。根据既往报道，DS的人群发生率为6%～68%，而随着人口老龄化的进程，这一比例还在不断增高[2,4-7]。在 DS 患者中，可以观察到一系列累及椎体、椎间盘、小关节以及椎旁韧带的退行性改变[2]。退行性改变呈进行性加重[1]，继而导致外观畸形以及引起腰背痛、下肢放射痛、间歇性跛行等多种症状[8-10]，严重影响患者的日常生活。相对于特发性脊柱侧凸，DS 的相关研究相对薄弱，而退变性侧凸的确切发病机制至今也仍未能得到共识[2-3,11]。为了更好地研究 DS，笔者针对其发病机制作如下综述，以期为临床诊断与治疗提供参考。

一、骨代谢异常

早期研究认为 DS 的发病与代谢性骨病密切相关。早在 1969 年，Vanderpool 等[2]就报道了在 50 岁以上的人群中，骨质疏松患者退变性侧凸的发生率达 36%，骨软化症患者退变性侧凸的发生率高达 38%，而在骨代谢正常的人群中侧凸的发生率仅为6%，因而作者认为退变性侧凸的发生与骨代谢异常密切相关。Healey 等[3]研究发现 DS 在女性中发病年龄较早，病情也相对更重，因而推测这一现象与绝经后妇女骨质疏松的发生相关[2,4]。这一现象同样支持骨代谢异常对退变性侧凸发病的作用。

也有一些研究质疑这一观点。Thevenon 等[5]采用双光子吸光测定法测量了 56 例 60 岁以上老年人的股骨颈及 L2～4椎体的骨密度。结果发现侧凸的发生与股骨颈骨密度降低相关，但与椎体骨密度并不存在关联。Sadat等[6]通过比较侧凸患者与其兄弟姐妹的骨密度后发现，侧凸患者的骨密度明显低于其正常兄弟姐妹的水平，骨密度降低的程度与侧凸的严重程度相关，但作者提出骨密度的降低并不一定是侧凸的病因，也同样可能是侧凸导致的结果。

还有学者对骨质疏松导致侧凸发病的观点持否定态度。Robin 等[7-8]通过对 554 例骨质疏松患者进行3年的随访观察后提出，骨质疏松以及性别与退变性侧凸的发生并不存在直接关联。有学者采用单光子与双光子测量法比较了 DS、特发性脊柱侧凸患者及正常对照的骨密度，结果发现三组之间的骨密度并不存在明显差异。而 Urrutia等[9]观察了 380 例 50 岁以上的绝经后妇女，同样得出了骨质疏松与侧凸之间并不存在关联的结论。

Quante 等[10]也提出，骨质疏松并非 DS 发生的直接病因，它是通过造成腰椎不对称骨折塌陷，继而引起载荷的不对称而间接导致了脊柱侧凸的发生。Buttermann 等[12]研究同样指出了侧凸的发生多以背痛为初始症状，往往继发于骨质疏松所致的压缩骨折。因此也有学者提出应将其归为继发性脊柱侧凸而非 DS[2]。

Velis 等[11]在提出了骨质疏松是 DS 病因后也修改了自己的观点，其通过 146 例侧凸患者与 248 例对照的对比研究后提出，存在明显骨质疏松的患者更易发生椎体不稳及侧凸的进展，因而提出骨密度的降低是退变性侧凸的加重因素而非始动因素。而针对青少年特发性脊柱侧凸的一系列研究均证实了骨量减少是侧凸加重的重要危险因素。因而可以推测在成人退变性侧凸中，骨量减少同样是侧凸进展的一项重要危险因素。

二、脊柱非对称性退变

脊柱的非对称性退变是 DS 病因的另一项学说。椎间盘或小关节的非对称性退变直接导致了节段载荷分布的不对称，而不对称的载荷分布反过来进一步造成退变的非对称性进展，节段载荷的异常分布将引起临近节段载荷的异常并可最终累及全脊柱。这一系列改变最终形成了一个恶性循环，导致侧凸的发生及不断进展[12-13]。在许多退变性侧凸患者中都可以观察到椎间盘楔形变、小关节非对称性退变、椎间隙不对称性塌陷的现象[6,14]。

Kobayashi 等[15]通过一项为期 12 年的前瞻性研究观察了 60 名 50～84 岁的无脊柱侧凸志愿者，终末随访时有 22 例发生了 DS。回归分析发现单侧椎间盘高度丢失＞20% 或单侧骨赘增生宽度＞5 mm 的患者退变性侧凸的发生率较高，而这类患者术后的长期预后也欠佳。Murata等[16]则观察了 47 例退变性侧凸患者，发现全部患者存在椎间盘楔形变，而椎间盘的楔形变可以发生在任一腰椎节段。这些证据均支持椎间盘的不对称性改变是 DS 的始动因素。

Bao 等[17]则提出小关节的方向性也与 DS 相关，作者发现双侧小关节方向不对称的节段更易发生椎体的旋转半脱位，其侧凸角度也相对较大。Dai[18]则观察到在退变性滑脱的患者中同样存在小关节方向不对称的现象。根据Noren 等[19]的研究，存在小关节方向不对称的节段更易发生椎间盘的退变。而 Kalichman 等[20]通过对 3529 例样本的测量统计发现，双侧不对称的小关节更容易发生骨性关节炎，小关节的不对称性与退变的发生密切相关。Kim等[21]的生物力学研究则发现，不对称的小关节更易导致其本身及相应椎间盘在活动时压力的异常增高，其稳定性也相对较差。这些研究进一步证明了小关节的不对称更易导致其本身及对应节段椎间盘的退变，继而导致退变性侧凸、退变性滑脱等疾病的发生。

三、基因表达异常

椎间盘的退行性改变的发生已经被证实存在遗传性因素[22-23]，但是有关 DS 是否具有遗传性诱因尚缺乏有力的家族或双生子研究证据。Shin 等[24]在 45 例 DS 患者中选取了 15 例具有显著侧凸的患者进行遗传易感性的研究，发现在退变性侧凸患者中，存在多个特征性的全基因组拷贝数变异现象。与正常对照相比，TMEM163、ANKRD11 及 NEACT1 的基因计量存在显著差异。根据以往研究，ANKRD11 基因的错义突变会导致骨量异常，携带 ANKRD11 基因的杂合突变小鼠会表现出颅面畸形。因此 ANKRD11 也可能通过影响神经外胚层的发育而导致侧凸的形成。而 NEACT1 基因则被认为与腰椎的骨密度存在相关性，因而与侧凸的形成存在关联[25]。

Han 等[26]对 12 例 DS 患者及 12 例性别年龄匹配的正常对照的骨髓间充质干细胞采集培养后进行比较，观察到 DS 患者与正常者存在 44 处差异表达的蛋白，通过Western blot 发现 TRIM68 及 PIAS2 蛋白在 DS 患者中发生了超过4倍的上调。其中 TRIM68 是一类雄激素受体共激活剂，可以通过与骨髓间充质干细胞及成骨细胞中雄激素受体的相互作用，影响骨形成与骨重塑。而 PIAS2 则作用于 Runx2 的下游，在诱导骨髓间充质干细胞分化为成骨细胞的过程中起着重要作用。研究发现人类 Runx2 基因的突变会导致颅骨锁骨头发育不良症，而颅骨锁骨头发育不良症的一项重要临床表现就是脊柱侧凸[27]。

丁文元[28]观察到退变性腰椎侧凸 ( degenerative lumbar scoliosis，DLS ) 患者中存在 TNF-α 血清水平升高的现象，此外血清 TNF-α 浓度与侧凸 Cobb’s 角大小呈正相关，而与退变椎间盘髓核相对信号强度则呈负相关。根据以往研究，TNF-α 能够促进椎间盘细胞产生金属蛋白酶，引起软骨基质成分的降解，继而造成软骨细胞的变性与坏死[29-30]。同时 TNF-α 还对中性粒细胞及单核粒细胞具有趋化作用，能够促进炎性介质的释放[31]。因此，血清TNF-α 水平的升高更可能是与椎间盘的退变直接相关继而导致侧凸的发生，而并非是 DS 的特征性变化。

四、其它因素

还有学者观察到退变性侧凸与种族及性别存在关联性。Robin 等[17]在针对犹太人群的研究中发现，男性欧洲犹太人群退变性侧凸的发生率高于男性以色列本土犹太人群及男性东方犹太人群。针对女性人群则观察到欧洲犹太人群中严重侧凸的发生率较高，但犹太女性骨质疏松的发病率以东方人群为最高，因此，作者认为种族是独立于骨质疏松的影响退变性侧凸发生的因素。而 Kebaish 等[32]的研究则发现，DS 的发生率在白人人群中为 11%，而在黑人人群中则仅为6%，此外，黑人出现严重侧凸的风险也相对较低。

Kilshaw 等[33]对比了 1430 名男性与 1335 名女性的腹部平片后发现，女性腰椎侧凸发生率为 13.5%，显著高于男性的5.7%。有学者同样发现 DLS 在女性中发病年龄较小、病变程度也较重[14]。但女性作为退变性侧凸的独立风险因素可能与女性绝经后的骨质疏松有关。

不同于成人特发性脊柱侧凸相对稳定的病情，DS 的进展可以非常迅速。据报道 DS 的 Cobb’s 角度可以每年超过3° 的速度进行性加重[34-35]，随着椎管狭窄及根管狭窄的出现，引起明显的临床症状，严重影响患者生活质量[8]。因此明确发病机制对于正确认识 DS 的发生与发展、选择合理的治疗方案与时机具有重要意义。通过以上综述，可以发现椎间盘的非对称性退变是导致 DS 发生的直接因素，而骨质疏松与退变性侧凸的发生、进展存在明确关联，基因的异常表达与蛋白合成的改变是退变性侧凸的化学基础，种族、性别等其它因素也对退变性侧凸的发生起着重要的影响作用。

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