CLASS-01临床研究对我国腹腔镜胃癌手术的临床指导价值及意义

蔡 慧， 聂明明

海军军医大学长海医院胃肠外科，上海 200433

由中国腹腔镜胃肠外科研究组(CLASS)完成的腹腔镜治疗局部进展期远端胃癌的多中心、随机对照临床研究(CLASS-01)的结果发表在JAMA杂志[1]，并被JAMA编辑部作为研究亮点(highlight)发表述评重点推荐。该研究发表后在我国的胃肠外科医生中引起了巨大反响，深受鼓舞。但是，目前临床医生对该研究结果的原文解读可能存在偏差，从而产生误区。本文旨在使CLASS-01研究结果更好地指导临床实践，为进展期胃癌患者提供更加合理的手术方案。

1 临床常见误区

1.1 腹腔镜手术适合所有进展期胃癌 该项研究对象只是针对行远端胃癌根治术的进展期胃癌患者，并不适合全胃手术的患者。对于需全胃切除的进展期胃癌腹腔镜手术，目前仍在临床研究中，如韩国的KLASS-06研究。更多全胃切除的腹腔镜手术临床研究还只是针对早期胃癌，如我国的CLASS-02、韩国的KLASS-03和日本的JCOG-1401研究等。

1.2 腹腔镜手术适合所有远端进展期胃癌 在JAMA发表的这篇文章中虽然没有详细列出入选标准和排除标准，但在附录1、2(supplement 1，2)中有明细的清单，其中有一条排除标准直接与胃癌病情本身有关，即胃周肿大或融合淋巴结直径超过3 cm(enlarged or bulky regional lymph node diameter larger than 3 cm based on preoperative imaging)的患者，并不在此研究范围内。在发表的原文中作者已有所强调的这点应引起外科医生重视。此外，经过新辅助治疗、放疗(previous neoadjuvant chemotherapy or radiotherapy)或既往有上腹部手术史(除外腹腔镜胆囊切除术)[previous upper abdominal surgery (except laparoscopic cholecystectomy)]的患者也不是研究对象。因此，对于上述患者，应谨慎采取腹腔镜手术。对于新辅助化疗后的腹腔镜手术，我国正在开展安全性临床研究(CLASS-03)。

1.3 胃肠外科医生都可以做腹腔镜胃癌手术 CLASS-01研究的两位主要研究者季加孚教授和李国新教授均强调，“由经验丰富的外科医生实施腹腔镜远端胃癌 D2根治术，治疗局部进展期胃癌是安全可行的”[2-3]。当然，目前国内尚未明确定义怎么才能算“经验丰富”，但是，可以参考日本、韩国同行在开展相同研究时所采用的定义。韩国的KLASS-02研究中，参与研究的外科医生至少独立完成100例以上胃癌手术，腔镜、开腹各50例，所在医院每年至少有80例以上的胃癌手术量，手术质量由研究者团队质控[4]。日本的JLSSG-0901研究中，参与研究的腹腔镜外科医生必须由日本内镜外科协会 (Japan Society for Endoscopic Surgery，JSES) 参照内镜外科手术质量评估系统(endoscopic surgical skill qualification system)进行评定并获得通过，而且医生必须有50例以上开放胃手术以及研究中心有20例以上腹腔镜胃癌根治术(D2)得到研究者认可[5]。

可以比照参与该临床研究的“14家著名医疗单位、15个一流外科团队”的胃癌手术量、团队配合默契程度以及主刀操作熟练程度，也可以参照《腹腔镜局部进展期远端胃癌D2根治术标准操作流程：CLASS-01研究共识》[6]，从中找出差距及改进措施。腹腔镜手术还是应该“由简到繁”，从早期胃癌开始摸索，逐渐度过学习曲线，积累经验，再过渡到进展期胃癌，确保手术质量。以患者的利益为核心才是技术追求的最高目标。参与该临床研究的14家中心均是我国开展腹腔镜胃癌手术较早和水平较高的医院，并不能代表全国胃肠外科医生的总体水平。

2 临床研究细节解读

该研究是一项腹腔镜手术和开腹手术的非劣效研究，就是为了证明进展期胃癌行腹腔镜辅助远端胃癌根治术效果[主要研究终点是3年无病生存(DFS)]不差于传统开腹手术。

在最初制定研究方案时，入组患者胃癌的临床分期要求是cT2-4aN0-3，估算2组的3年DFS率为72.2%，非劣性边界值为10%。当然，研究达到了主要目标，腹腔镜组和开腹组的3年DFS率分别为76.5%和77.8%，2组间差异无统计学意义。而实际病理T1分期，2组分别有116/519(22.4%) 和132/520 (25.4%)，剔除这些病例后，2组间仍有非劣性。

但是，病理分期为Ⅰ期的分别为151/519(29.1%)和152/520(29.2%)，也就是说，该研究共纳入了303例早期胃癌，占研究总例数的29.2%，这些病例与该研究的初衷并不一致。而且，日本JCOG-0912研究[7]和韩国KLASS-01研究[8]已经证实，对于远端早期胃癌行腹腔镜手术和开放手术，两者的长期生存没有差异。如果把CLASS-01研究中的Ⅰ期胃癌(即早期胃癌)患者剔除，非劣性达到-10.6%，也就超过了10%的边界设定，在原文中的讨论部分，作者对此进行了表述[1]。

此外，该研究中腹腔镜组有214例(41.3%)和开腹组有216例 (41.6%)的淋巴结转移为阴性，超过一半病例病理分期是Ⅰ、Ⅱ期，pⅢ期病例仅占42.3%和42. 5%，且随着肿瘤分期越晚，腹腔镜组与开放组生存曲线有分离的趋势。亚组分析显示，pⅢ期患者的3年无复发生存(RFS)率分别是58.0%和63.8%，对于pT4aN0患者而言，患者3年RFS率分别是81.4%和87.6%；就pT4aN(+)病例而言，3年RFS分别是55.1%和61.8%。上述亚组分析虽然差异没有统计学意义，但是3年RFS率差别在5.8%～6.7%。

我国临床收治的胃癌中70%为Ⅲ期，这部分患者是否真正适合腹腔镜手术仍需要更多高级别循证医学证据。一方面需继续观察CLASS-01入组患者的长期生存期；另一方面，也可以期待东亚其他国家类似的研究来进一步证实，如日本的JLSSG-0901研究和韩国KLASS-02研究已完成入组和随访，研究结果即将公布，也希望能带来更明确的佐证，以指导合理开展远端进展期胃癌的腹腔镜手术。

3 总结及展望

胃肠外科医生目前应谨慎看待CLASS-01研究结果，对于有淋巴结转移或分期偏晚的进展期胃癌患者采用腹腔镜手术需慎重。只有这样，才能“避免滥用或过度使用腹腔镜微创技术，同时确保了医生科学使用、患者充分获益的治疗原则”[2]。制定我国腹腔镜胃癌手术指南时需充分考虑国情，局部进展期胃癌腹腔镜手术可在胃癌手术量大的医学中心有序开展[9]。

日本、韩国的同行对待腹腔镜胃癌手术更加谨慎，均在早期胃癌手术得到验证后才开展进展期胃癌腹腔镜手术的临床研究，而且研究的设计也更加苛刻。虽然对于进展期胃癌腹腔镜手术入组的标准大致相同，均为cT2-4，但对于淋巴结的限定，日本研究更加严格，为N0-2，而我国和韩国的研究是N0-3。日本JLSSG-0901研究[6]和韩国KLASS-02研究[10]的非劣性边界值分别为8%和5%，但是日本的研究终点是5年无复发生存，相对于我国和韩国的3年无病(复发)生存观察期更长。对于腹腔镜辅助切口长度的要求也更加严格，日本要求在7 cm以下，韩国要求在5 cm以下，而CLASS-01的辅助切口长度为10 cm以下。更短的切口更能体现腹腔镜手术的优势，对腹腔镜手术的要求也更高，更加便于质控。

最后，借此文缅怀我国腹腔镜技术的开拓者、也是我国首例腹腔镜胃癌手术的实施者郑成竹教授，他在20年前提出的胃癌腹腔镜手术指征“肿瘤小，浸润浅和转移少”[11]，目前仍有现实意义。他同时也相信“经验丰富的胃肠道肿瘤外科医师如果熟练地掌握了腹腔镜技术，并通过循序渐进的训练，将毫无疑问地能够完成与开腹手术同样高质量的胃癌根治性手术”[12]。这项技术的应用，可能需要更多高级别循证医学证据及更久的随访结果来支撑，所有医学技术的进步最终是为了更好地服务患者。