预测脊髓损伤后中枢神经病理性疼痛发生和严重程度的生物标志：长期纵向研究的结果

一、导论

脊髓损伤(spinal cord injury, SCI) 后中枢神经病理性疼痛 (central neuropathic pain, CNP) 是最容易使脊髓损伤病人身体虚弱、以及最难以控制的疾病之一。不幸的是，CNP 对现有的大多数干预措施及相关治疗手段的反应性都较差，这可能是因为病人通常在CNP 发生后才接受治疗。早期积极治疗可应对这一挑战。因此，明确预测CNP 的生物标志势在必行。

只有少数前瞻性研究探讨了预测CNP 可能的生物标志。低于损伤平面的感觉减退和过度兴奋是同时存在的，在SCI 发生后的1 个月左右测定，可以预测18 个月内发生CNP 的风险，准确率为89%；SCI 后1 个月发生的痛觉过敏或触诱发痛可预测12个月内发生CNP 的风险，其准确率为67%；临床针刺和轻触评分或入院时皮损皮节的比值可以预测12个月或18 个月内CNP 的发生，其预测的准确率适中；但是，无法计算他们的临界值。脑电图记录显示，在SCI 后6 个月内，脑电图峰值频率在后来发生CNP 的病人中出现了下降的现象。然而，这种降低的频率也出现在了没有发生CNP 的个体中，因此可能不是一个特异性指标。此外，SCI 后为期几个月的记录时长可能导致没有足够的时间来进行早期的预防性干预。因此，确定一个适用于所有SCI 个体，可以在损伤后尽早地预测损伤平面及损伤平面以下CNP 的单一的生物标志，并且能够计算出其临界值是至关重要的。为了满足这一需求，本研究进行了一系列的定量感觉测试，力求明确预测CNP 的发生及其严重程度的临床相关生物标志。

二、方法

本次试验选取67 人作为研究对象：其中包括47 名急性SCI 病人（平均年龄46.9 岁，33 名男性和14 名女性）和20 名健康对照者 (HCs) （平均年龄48.2 岁，15 名男性和5 名女性）。

急性SCI 病人的纳入标准：①SCI 在T10水平以上和C6水平以下的完整病变或C4以下的不完整病变；②SCI 发生时间不超过3 周；③年龄在18～70 岁之间。

排除标准：①SCI 前已经存在慢性疼痛；②与SCI 手术无关的急性疼痛；③试验区域之前或现在存在的伤口或皮肤病变；④已知或临床上伴随的脑损伤的体征；⑤SCI 以外的神经系统疾病（如多发性硬化症、脑瘫、创伤性脑损伤）；⑥同时存在严重的医学问题；⑦引起潜在神经损伤的疾病（如糖尿病）；⑧妊娠；⑨任何可能干扰试验的精神或认知状态。健康对照者必须与病人的年龄范围相同，没有任何疼痛，他们同样受上述排除标准的限制。

1.感觉测试

（1）阈上刺激的刺激-反应功能：为每个受试者创建了一个刺激-反应函数，用于提取刺激温度以供后续测量。受试者接受一系列用热刺激器按升序给予的热刺激，使用数字评分量表 (numerical rating scales, NRS)进行疼痛评分，在起点0“无疼痛感觉”和终点10“最强烈的疼痛感觉”之间选择一个数字代表其疼痛程度。 从单个刺激反应函数中，提取NRS 上3～4 和5～6 的温度激发值，并在随后的测试中使用。

（2）疼痛系统的抗伤害成分：①疼痛适应：为了检测疼痛适应，受试者接受了相当于NRS（单独调整）上3～4 强度的热刺激，持续75 s。 受试者每15 s（即 0、15、30、45、60 和75 s）对疼痛进行NRS 评分。该刺激作用损伤平面和损伤平面以上的区域。受试者没有被告知从刺激开始经过的时间。疼痛适应的程度通过最后1 次的NRS 评分减去第1 次NRS 评分来获得。②条件性疼痛调节：用热刺激器给予相当于NRS 上5～6 强度的TS（试验刺激），持续5 s，适用于损伤平面以上。CS（条件刺激）为将受试部位浸泡在热水浴(46˚C) 中30 s。首先对受试手单独给与TS，然后将对侧手浸入热水浴中25 s，之后再次对受试手给与第2 次TS，此时对侧手仍浸于热水中。 CPM 的大小通过TS 作用下的NRS 评分减去CS 存在时TS 作用下的NRS 评分计算出来。

（3）疼痛系统的促伤害成分：①热痛的时间总和(TSP)：为了测量TSP，研究中要求受试者将手浸泡于热水浴中 (46˚C) 30 s。在这段时间里，他们被要求对感知到的疼痛 NRS 进行3 次评估：浸入后立即评估，15 s 后评估，30 s 后评估。受试者未被告知浸泡后评估的时间。通过最后1 个NRS 评分减去第1 个NRS 评分来计算TSP 值。②机械性上发条疼痛：测试人员采用了Semmes-Weinstein 上6.65 位的单刺激强度，每3 s 测试1 次(0.3 Hz)连续4 次。受试者被要求在NRS 上进行第1 次刺激和第4 次刺激后的疼痛强度的评分。该系列的第1 个刺激不会产生疼痛或产生的疼痛强度最小。上发条疼痛的大小是通过第4 次刺激的NRS 评分减去第1 次刺激的NRS 评分来计算。③痛觉异常：轻轻地给予Semmes-Weinstein 上4.74 位的单刺激强度，刺激探头沿着受试者的皮肤以每秒3 cm 的速度移动。受试者需要随时报告刺激引起的感觉的性质，如果在刺激过程中产生了疼痛感，那就证明痛觉异常存在。其他因素引起的痛觉异常，如温度或衣物等，则可以通过对病人直接进行询问来记录。

2.其他数据收集

受试者还被要求采用视觉模拟评分法 (visual analogue scale, VAS) 评估过去2 周CNP 的平均严重程度（于损伤平面或低于损伤平面），并且还需要完成McGill 疼痛问卷 (McGill pain questionnaire, MPQ)。MPQ 可以定量评估病人的疼痛。定量评估指标包括：①疼痛评分指数(pain rating index, PRI)：从64 个描述疼痛程度的词汇中选择的指标的总值；②从该列表中选择的词汇数(NWC)。

3.统计学分析

数据用IBM SPSS 统计软件（第25 版）处理。首先，用Kolmogorov-Smirnov (K-S) 检验评价正态分布。采用参数化和非参数化模型比较最终发生CNP的病人（CNP 组）、未发生CNP 的病人（非CNP 组）和HCs 之间的人口统计特征和感觉测试的结果。随后对2 个SCI 组与SCI 相关的变量进行比较。

为了评估这些生物标志预测CNP 风险的能力，采用逐步Logistic 回归分析，因变量为CNP (yes/no)，预测变量为损伤平面以上、损伤平面及损伤平面以下各部位的所有感觉指标，SCI 完全性是回归分析中的协变量。 在Logistic 回归结果的基础上，利用可靠性方程，计算了利用那些具有显著预测性的生物标志预测CNP的概率。 然后，计算出这些预测指标的临界值。

三、结果

1. CNP 的特点

除了发热/灼烧和刺痛感会随时间延长明显增加，并在SCI 后24 个月成为CNP 最显著的特征外，其他的疼痛性质随时间变化不明显。

已经发生CNP 的SCI 病人也报告了异常的痛觉异常和感觉障碍，其中以腿部的发生率最高。3 个不同时间点的痛觉异常的发生率分别为48%、67%和59%，感觉异常的发生率分别为56%、78%和70%。

2.感觉测试

除热痛的TSP 外，各比较组均表现出明显的疼痛适应、CPM、上发条疼痛。 在SCI 组中，完全SCI 病人和不完全SCI 病人的感觉测试结果没有显著性差异。 SCI 并最终发展为CNP 的病人显示出TSP 略有增加，而那些没有发展为CNP 以及HCs 的病人使用该测试显示疼痛评分下降。最终发生CNP 的SCI 病人在损伤平面上的疼痛适应程度和CPM 也明显低于2 个对照组。

3. CNP 发生的预测

在短期内所有的感觉指标中，疼痛适应幅度每增加1 个NRS 单位会导致发生CNP 的风险增加3.17倍。 从长期来看，疼痛适应幅度每增加1 个NRS 单位会导致CNP 风险增加2.83 倍。但是，无论是与损伤相关的变量（如损伤原因、AIS） 或人口统计特征都不能在短期或长期内预测CNP 的发生。

虽然疼痛适应预测CNP 的准确率已经相对较高，但联合应用CPM则可以继续提高预测的准确率。

4. CNP 严重程度的预测

从短期（3～4 个月）内SCI 发生后1.5 个月检测的所有感觉指标来看，只有痛觉异常才能预测CNP 的严重程度。也就是说，如果在1.5 个月时出现痛觉异常，那么3～4 个月时的疼痛严重程度就会相应增加。 从长期（6～7 个月）来看，没有一个感觉指标能预测CNP 的严重程度。与损伤相关的变量（如损伤原因、AIS）或人口统计特征都不能预测CNP 的严重程度或波及范围。

四、讨论

本研究目的在于SCI 后尽早确定CNP 的单一最佳生物标志。因为最终发展为CNP 的SCI 病人通常表现出早期的、下降的、位于损伤平面的疼痛抑制能力，因此能反映疼痛抑制能力的指标就是CNP 在短期和长期的最佳预测指标。

1. CNP 出现的预测

在损伤平面上测量的疼痛适应预测CNP 出现的准确率和优势比很高，其临界预测值（21.75 个NRS 单位）可以准确识别90%的阳性病例。在上述基础上增加检测CPM 只能提高6.4%的预测准确率，因此认为这是没有必要的。

研究显示，在SCI 后的最初几个月，如果痛觉异常在不完全SCI 病人中经常发生，那么他们在6 个月时通常很容易出现低于损伤平面的CNP。Zeilig 等（2012）反 复 应用QST 后发现，SCI 后1 个月测得的低于损伤平面的热觉减退、热觉增强和痛觉异常可以预测18 个月时低于损伤平面的CNP；但是，无法计算其临界值。 然而，本研究中探讨的临床相关生物标志，即损伤平面的疼痛适应，可用于完全或不完全SCI 病人，具有较高的可信度和高度敏感的临界值，可以预测最早在1 个月时出现的CNP。这一发现既具有临床意义，同时也具有一定的科学价值。

2. CNP 特征的预测

预测CNP 的特征有一定的困难。痛觉异常和CPM 分别可以预测3～4 个月和24 个月时CNP 的严重程度（PRI 指数）。尽管如此，痛觉异常的存在本身就可以增加11 个单位的疼痛严重程度，该生物标志有助于治疗选择方面的临床决策。

综上所述，CNP 的严重程度和波及范围可以通过检测疼痛系统早期的抑制能力和过度兴奋性的改变来进行预测。虽然疼痛的时间和空间总和与CNP的严重程度有关，但是疼痛适应和CPM 与CNP 存在着更广泛的相关性。

3. CNP 的动态变化

CNP 的疼痛性质变化表现在3～4 个月时以针刺感为主，而在6～7 个月后烧灼痛和刺痛占主导地位，这是慢性CNP 的特征。 随着时间的推移，冷或热的温度觉相比早期更加明显，并在24 个月时成为最常见的疼痛加重因素。 温度觉在CNP 的疼痛性质和加重因素中的表现可能对应于CNP 中脊髓丘脑束的温度传递功能的损伤。CNP 的发作部位是相对固定的；其中以腿部最常见，无论SCI 的损伤平面位于何处。

4.临床意义

考虑到CNP 延迟发作的特性，一般干预措施的治疗效果往往在CNP 已经发生后才逐渐显现出来，即CNP 的病理过程已经开始时才给予干预治疗。因此，抢先一步的治疗就有可能避免这个问题。

5.科学影响

最终发生CNP 的病人与未发生CNP 的病人在损伤平面上的早期抗伤害指标存在一定的差异，但在促伤害指标上没有差异。因此，疼痛抑制能力的下降对CNP 的发生发展至关重要。这种抑制能力的下降可能是由于脑干疼痛抑制性中枢下行轴突释放的递质减少，脊髓丘脑束传入冲动下降，和/或损伤附近脊髓丘脑神经元的破坏。综上所述，所有的这些结果表明，早期的SCI 后疼痛抑制能力的下降只发生在损伤平面/低于损伤平面，但随着病理过程的进展或长期的慢性疼痛对疼痛抑制功能的进一步破坏，可能会逐渐扩展到整个身体范围。