进展期胃癌腹腔种植转移的研究进展

刘之林, 张成武

在世界范围内,胃癌占据恶性肿瘤的第4位,是肿瘤相关性死亡的第2大因素[1]。相比于1975年首次报道胃癌是最常见的癌症,这是世界癌症疾病谱的演变。据世界卫生组织大数据报道,2012年,全球胃癌新发病例近100万例,占胃癌总数的7%,70%以上的病例(约67.7万例)发生于发展中国家,全球约50%的病例发生于东亚,主要在中国,全球每年近73万人死于胃癌,严重威胁着人类的健康[2]。胃癌早期症状隐匿,研究显示我国早期胃癌(early gastric cancer,EGC)患者仅占10%,且地域性差别显著,低于日本、韩国ECG检出率(60%～70%)[3]。发病率高、早诊率低、病死率高、生存期短是我国胃癌患者的临床特点。早期胃癌术后复发一般在14%以内,而进展期胃癌则高达60%,且70%的进展期胃癌在根治术后2年内复发、转移,其中,腹腔种植转移占比最高,为34.9%[4-5]。研究表明,进展期胃癌腹腔种植转移(advanced gastric carcinoma-peritoneal metastasis,AGC-PM)是晚期胃癌患者死亡的主要原因[6]。患者常伴有腹痛、腹胀、肠梗阻、恶病质等症状,患者病情进展快,生活质量低,是一个亟待解决的医学难题。本文就AGC-PM的研究进展做一综述,以期为规范临床诊疗行为、扩大临床获益提供参考。

1 AGC-PM的危险因素

1.1 AGC-PM的内在因素 2016年,Tustumi等[9]在一项meta分析研究报告中明确指出:“种子”即孕育癌结节前的腹腔游离癌细胞(intraperitoneal free cancer cells,IFCCs)[7-8]。种子的脱落与病理分期、浆膜浸润、分化程度、淋巴结受侵密切相关。分析指出:①Ⅲ期、Ⅳ期与Ⅰ期、Ⅱ期胃癌相比IFCCs检出率，差异有统计学意义(风险差异: 0.41; 95%CI: 0.33～0.49;n=4 258例;I2=88%;P<0.001)。2016年,朱正纲[3]报道T3、T4期胃癌术时IFCCs阳性率为10%～20%,而早期胃癌患者IFCCs几乎检测不到。不同肿瘤中心IFCCs检测手段、临床经验等的差异致阳性检测率不尽相同。Huang等[10]报道T4期胃癌患者IFCCs阳性率可达43.3%;Schwarz等[11]报道T3期胃癌患者IFCCs阳性率高达80%,T4期患者更甚。虽报道有别,但IFCCs阳性率与临床分期呈正相关无疑。②进展期胃癌检测阳性率浆膜侵犯组高于未侵犯组(风险差异:0.43;95%CI: 0.38～0.48;n=11 511例;I2=89%;P<0.001)。 Benevolo等[12]指出:AGC-PM多发生在肿瘤原位浆膜受侵的患者中,浆膜完整者腹腔种植转移发生率大大下降。最后一道物理屏障的突破增加了腹腔种植转移的发生机会。③进展期胃癌未分化、低分化组脱落癌细胞检测阳性率高于高分化或中分化组(风险差异:0.15;95%CI: 0.12～0.17;n=7232例;I2=65%,P<0.001);2014年,Lee等[13]报道胃癌同一病理类型中,未分化、低分化相比于中分化、高分化更具转移性。④进展期胃癌检测阳性率淋巴结受侵组高于未受侵组(风险差异:0.29; 95%CI:0.23～0.34;n=7718例;I2=89%,P<0.001)。2000年,Yoo等[14]报道胃癌淋巴结阳性者腹腔种植转移发生率是淋巴结阴性的3.84倍。胃癌合并淋巴结阳性者恶性程度一般较高,位于淋巴结中的癌细胞易冲破外膜播散至腹腔造成种植转移。

1.2 AGC-PM的外在因素 外在因素指非肿瘤本身所有可能增加AGC-PM发生率的因素之和。研究表明:胃癌根治术中,非规范操作如术野暴露过程中的暴力牵拉,对瘤体的直接触碰、冲洗等无瘤原则的违背都一定程度上增加了AGC-PM的发生率，相比于内在因素,外在因素相对可控,胃癌诊疗全程中严格遵守无瘤原则能取得最大的临床获益[15]。术前无瘤技术:①新辅助化疗缩瘤降期,提高手术切除率;②围手术期患者胃镜前、术前肠道准备新理念即避免机械性逆行清理;活检与手术间隔时间尽量缩短。术中无瘤技术:①进腹时切口保护套的有效应用,关腹前、清查止血后腹腔、切口的大量冲洗;②扶镜手腹腔探查时遵循由远及近,最后探查原发病灶的原则;③助手暴露、主刀裁剪时的轻柔操作以防癌细胞直接播散;④血管的离断遵循先静脉后动脉和淋巴管的原则,淋巴结清扫遵循由远及近的原则;⑤全程污染器具的及时更换以防癌细胞播散种植;⑥术毕腹腔热灌注化疗,杀灭可能残留癌细胞,减少术后复发、转移的机会;⑦器械护士全程自我管理与有力监管,严格遵守无瘤原则,降低癌细胞种植转移发生的概率。

2 AGC-PM的发生机制

目前,AGC-PM的发生机制并未完全阐明,关于该机制主要盛行两种学说:“种子-土壤”学说和“肿瘤细胞诱捕”学说。 “种子-土壤”学说为业界多数学者所推崇。其中,IFCCs 即“种子”,孕育“种子”的腹膜微环境称之为“土壤”。AGC-PM的发生主要有跨细胞转移(transcellular metastasis,TCM)和跨淋巴转移(translymphatic metastasis,TLM)两大途径。在跨细胞转移机制中,Kusamura[16]、Yonemura[17-18]共同指出:AGC-PM的发生、发展是一个极其复杂的动态演进过程,涉及以下环节:原位癌细胞脱落→IFCCs粘附于土壤表面→IFCCs嵌入已松弛的间皮下组织→血管再生、IFCCs成活。该过程中,IFCCs相继表达:黏附分子(如E-钙黏素)、动力因子(如肝细胞生长因子 HGF)、细胞外基质消化酶(如MMP-7)和血管生成因子(如VEGF)等转移相关蛋白。Kusamura等[16]称:运动因子和基质蛋白酶可降解腹膜-血液屏障(peritoneal blood barrier,PBB),使其处于开放状态,是腹膜下组织得以受侵的必要条件。2012年,Yonemura等[17]关于跨淋巴转移机制指出:IFCCs通过间皮孔和位于间皮基膜下的筛状黄斑孔到达间皮下淋巴管,筛状黄斑是间皮基底膜下方的胶原板,初始淋巴管盲头与之交连。腹膜下淋巴管,用于经淋巴转移,称之为初始淋巴管,常见于大网膜乳斑、腹膜壁层和小肠。IFCCs侵入初始淋巴管并迅速增殖。在跨淋巴转移中,组成腹膜的三大结构:间皮孔、筛状黄斑孔和初始淋巴管,是导致其转移完成的必要条件。由此可见:TCM和TLM两大途径相互作用促成了AGC-PM的发生。机体是一个具有自我保护功能的生态系统, AGC-PM发生的前提是成功躲避机体免疫系统的杀伤。

3 AGC-PM的诊断方法

AGC-PM患者早期症状隐匿,不易诊断。AGC-PM患者晚期常伴有腹痛、腹胀、消化不良、纳差、腹部包块、肠梗阻、恶病质等临床症状[19]。

3.1 影像学检查 随着医疗设备的不断精进,目前,广泛运用于AGC-PM诊断的影像学手段主要包括:超声、增强多排计算机断层摄影(multislice CT,MSCT)、正电子发射型计算机断层显像(PET-CT)、核磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)等。超声检查简便、经济易于普及,对腹水量大伴腹膜癌结节、片状融合者有应用价值,腹水量少、癌结节极小、紧邻肠管者效果欠佳。MSCT对≥10 mm的癌结节具有较高敏感性:约70%;而癌结节<5 mm者,敏感性锐减至11%[20]。一项关于MSCT与PET-CT的回顾性优劣对比分析表明:两者在诊断胃癌腹腔转移的敏感性、特异性、准确性方面,差异无统计学意义[21]。而PET-CT检查费用较高,不作为常规检查项。最新美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指出:CT仍是AGC-PM患者术前检查的常规手段[22]。

3.2 IFCCs的检测 在第7版的胃癌TNM分期中,IFCCs检测阳性被认为是胃癌的M1期,预后极差。郑朝旭[23]指出腹腔灌洗液脱落细胞学检查(peritoneal lavage cytology,PLC)是检测IFCCs传统方法,该方法易操作、成本低,最常运用于IFCCs的检测,是诊断AGC-PM的金标准。但IFCCs检测阳性率并不高,国内外报道数据不一,一般情况下不超过60%,研究表明:免疫细胞化学检测较传统PLC敏感性有所提高,而流式细胞术检测(FACS)较PLC、ICC检查敏感度、特异度均有所提高,一定程度上提高了IFCCs阳性检测率[23]。由于缺乏大宗临床数据,具体增值有待进一步精确,FACS被视为PLC、ICC的改良方法。

3.3 分子生物标志物的检测 近30年来,随着现代分子生物学的发展,越来越多的微观分子被运用于临床。常用于检测IFCCs的肿瘤标志物包括: CA125、CEA、CA19-9、CA724等。目前,关于CA125的研究成为热点,一项关于1 285例胃癌患者的临床回顾性分析中显示[24]:血清CA125用于AGC-PM诊断的敏感性为13.8%、特异性为96.0%、准确性为81.2%。血清中CA125水平升高者AGC-PM的发生率为43.2%;CA125水平正常者AGC-PM的发生率为16.5%,差异有统计学意义,但检验敏感性仍偏低,临床普及尚存在困难。目前,多种肿瘤标志物联合诊断AGC-PM的研究相继开展,有望提高敏感性、特异性、准确性进而更好地服务于临床。

3.4 诊断性腹腔镜探查 腹腔镜探查将腹腔内容物真实的投射到高清屏幕上,术者可直接观察腹水、腹膜结节分布、大小等一般情况[25]。NCCN指南及最新日本《胃癌治疗指南》均推荐对T2～4NxMx的患者术前常规行诊断性腹腔镜检查,以拟定诊疗计划及减少不必要的手术打击[26]。2012年,由5-氨基乙酰丙酸(5-aminolevulinic acid,5-ALA)介导的光学动力学首次应用于临床,被Kishi[27]所报道。5-ALA在体内经多步骤酶促反应生成原卟啉IX(PPIX), 聚集于癌细胞线粒体中,具备光敏效应,易被检出,IFCCs阳性检出率较普通腹腔镜增高(72%vs.39%,P<0.001),且探查过程中,无明显副作用,因此,该技术有望普及于临床。

总之,AGC-PM诊断手段不尽完美,仍有较大提升空间,亟待我们进一步精进、创新。临床诊疗时,诊断方法的选择依情况而定,不可死搬硬套。

4 AGC-PM的治疗方案

AGC-PM在诱因、机制、诊断等多方面存在复杂性、不确定性,因此,给临床治疗带来了巨大的挑战。目前,尚无标准化、统一化的治疗方案,临床可获益的治疗方案主要包括:① 肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery,CRS);② 腹腔内热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC);③ CRS联合HIPEC;④ 点面双向新辅助化疗——腹腔内-全身联合化疗(neoadjuvant intraperitoneal-systemic chemotherapy,NIPS);⑤ 术中大量腹腔灌洗(extensive intraoperative peritoneal lavage,EIPL);⑥ 手术后腹腔内早期化疗(early postoperative intraperitoneal chemotherapy,EPIC);⑦ 靶向治疗;⑧ 药物输注系统(drug delivery systems,DDS)等[28-29]。1980年,由Spratt[30]研发的HIPEC技术运用于临床,该技术可杀灭腹腔内一部分的游离癌细胞,然而,对AGC-PM患者的远期预后并无明显改善。CRS术由Sugarbaker[31]提出,通过切除受侵腹膜、肉眼可见癌结节、肿大淋巴结等肿瘤负荷以期改善AGC-PM患者的预后。CRS+HIPEC联合临床获益相对稳定,该技术的优点在于:CRS切除肉眼可见肿瘤负荷(宏观),HIPEC杀灭肉眼不可见肿瘤负荷(微观),以最大程度的抑制了“种子”的生长,有效改善AGC-PM患者的预后[17]。腹膜-血液屏障的存在,是研发NIPS治疗技术的重要思路。点面双向化疗,消除了单纯全身或局部化疗所带来的弊端。Ishigami[32]和Yonemura[33]临床研究均证实:NIPS用于AGC-PM患者的效果肯定、相对安全。EIPL技术由来于稀释理论即:向腹腔内反复灌注0.9% 生理氯化钠1 000 ml并依次抽洗10次, 可致IFCCs含量降低为灌注前的1×10-10。Kuramoto[34]开展的一项关于实验组(CRS+EIPL)与对照组(CRS)的前瞻性研究中,结果证实:实验组具有生存率高、复发率低的优势。EPIC的治疗原理:术前本已存在或医源性释放所致的IFCCs在术后早期(1～5 d)尚未成功定植,处于该“窗口期”的IFCCs易被腹腔灌注化疗药物所杀灭,从而降低复发转移率、延长生存期[35]。目前,分子靶向治疗已成为AGC-PM患者治疗的焦点,在一项临床试验中,胃癌远处转移患者予以贝伐单抗联合多西他赛及5-Fu、顺铂方案,中位总生存时间达到了17个月(95%CI: 12.1～26.1月)[36]。DDS旨在延长药物作用时间、提高药物敏感性, 从而改善化疗效果,是AGC-PM患者治疗的新思路,该系统仅在细胞及动物模型上初步开展,尚缺乏临床数据支持。综上,可供选择的治疗方案众多,然而,对于AGC-PM患者的远期预后并无质的飞跃,亟待我们进一步加大研发力度,开拓进取。

5 问题与展望

综上,AGC-PM是一种高凶险疾病,是导致进展期胃癌患者死亡的重要原因[6]。规避危险因素,规范操作流程,减少医源性伤害,防患于未然,是我们力所能及的。而提高AGC-PM早诊率是关键,因而更加高效、便捷的诊断技术有待挖掘。近30年的临床探索,CRS+HIPEC、CRS+EIPL 、NIPS+HIPEC、NIPS+CRS+HIPEC等联合方案均取得了1+1>2的临床获益,为越来越多的临床工作者所接纳。更加科学化、精准化的诊治方案仍需科学家们进一步研究。