基于冠状动脉CT血管造影的血流储备分数评价心肌缺血的价值

龚艳君 易铁慈 杨帆 邱建星 范芳芳 王梓鸣 王文烨 霍云龙 李建平 霍勇

冠心病是临床常见病，目前诊断冠心病最常用的两种影像学方法是有创冠状动脉造影（invasive coronary angiography，ICA）和无创冠状动脉CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）。 但这两种方法只能从解剖学角度评价冠状动脉狭窄程度，并不能判断狭窄血管供应的心肌是否存在缺血［1］。冠状动脉血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）是指冠状动脉存在狭窄病变时，该区域最大血流量与不存在狭窄病变时所能获得的最大血流量之比［2］。目前，基于ICA的FFR是判断冠状动脉狭窄是否引起心肌缺血的金标准［3-6］，但该操作是有创的诊断方法，需要经导管测量，费用高，不好反复使用，因而临床普及存在困难。近年来，基于冠状动脉CTA的血流储备分数（fractional flow reserve based on CT imaging，FFRCT）评估方法正成为评价冠状动脉病变是否导致心肌缺血的一种新型无创技术［7-8］。该技术相比FFR检查有一定的优势，避免了有创风险，无需接受额外的射线和药物。但目前大部分关于FFRCT的研究数据均来自国外人群，主要是使用美国HeartFlow公司研发的软件，该软件已在美国获批用于临床，收费1000多美元［9-13］。目前国内还没有获批进入临床的自主研发软件。

但国内已有数个研究机构或者公司研发出了FFRCT的软件。为了评价国产软件的效能，本研究应用其中一种国内自主研发的FFRCT软件，以有创FFR值为金标准，回顾性分析患者的FFRCT值评价功能性缺血的诊断准确性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2009年7月至2018年4月在北京大学第一医院行冠状动脉CTA及FFR检查的患者。在病历系统及CT影像工作站对患者进行初步筛选，确认数据的完整性。入选标准：年龄30～85岁；冠状动脉CTA检查在FFR检查之前。排除标准：（1）冠状动脉CTA检查与FFR检查间隔时间大于3个月；（2）冠状动脉CTA图像存在严重伪影、错位或钙化影响FFRCT测量。本研究已获北京大学第一医院伦理委员会批准。

1.2 冠状动脉CTA扫描检查

冠状动脉CTA扫描检查按北京大学第一医院医学影像科常规进行。简单描述如下：采用64排CT扫描仪进行冠状动脉CTA检查，包括普通平扫和对比剂增强扫描。检查前建议患者进行屏气训练，扫描前如患者心率超过70次/分，给予25～50 mg酒石酸美托洛尔。扫描范围自主动脉弓肺动脉节段，下至膈肌下1 cm，在主动脉根部感兴趣区域进行CT衰减值监测，当CT衰减值达到100 HU时促发扫描。所有图像都以DICOM格式保存。

1.3 FFR检查方法

应用FFR压力导丝系统（圣犹达，美国）进行测量。完成冠状动脉造影后，进行主动脉压及压力导丝校零，将6 F指引导管放置至目标冠状动脉口部，将压力导丝上的压力感受器放至出指引导管口部后0.5～1.0 cm，撤出导引针，将主动脉压力与压力导丝压力同步后，将压力导丝送至靶血管病变远端，待压力读数稳定后，冠状动脉内给硝酸甘油100～200 μg，经肘正中静脉以140～180 μg/（kg · min）速度输注腺苷三磷酸诱发最大充血状态，然后读取FFR值。回撤压力导丝使压力感受器位于指引导管口部，验证主动脉压力和压力导丝压力差值在3 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以内，说明数据准确。

1.4 FFRCT检测方法

将患者的冠状动脉CTA影像DICOM原始数据导入到苏州润心科技有限公司研发的FFRCT分析软件中进行分析，整个分析过程在盲态下进行。基于CTA数据，FFRCT分析软件首先构建冠状动脉树的三维几何模型。血管中心线和轮廓可自动构建，必要时可手动微调。根据CT确定的心肌大小估计左主干和右冠状动脉入口的流速，并根据比例定律确定出口流速。使用有限元方法计算冠状动脉树的流速和压力分布，进而确定通过冠状动脉狭窄的压力差（ΔP）。主动脉平均压力。

1.5 统计学分析

所有统计分析采用Empower（R）（http：//www.empowerstats.com，X&Y Solutions，Inc.）和R3.1.1（http：//www.R-project.org）软件统计完成。计量资料以均数±标准差（）表示，计数资料以频数和百分比表示。由于同一患者可能进行了多支血管的FFR测量，只要进行了FFR测量的血管均进行FFRCT检测，因此统计水平包括患者水平（per-patient level）和血管水平（per-vessel level）。以FFR值为金标准，分别在患者水平和血管水平对以下指标进行统计分析：FFRCT在判断存在功能性心肌缺血方面的准确性、敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值。分别在患者水平和血管水平统计FFRCT的ROC曲线下面积（area under carve，AUC）。在血管水平，采用Pearson's相关分析绘制FFRCT值与FFR值的相关散点图，并绘制Bland-Altman图检验FFRCT与FFR值的一致性。

2 结果

2.1 患者纳入情况

初步筛选出满足入选标准的患者79例，排除CTA检查时间与FFR检查时间间隔超过3个月的患者6例，排除因CTA图像质量问题影响FFRCT检测的患者2例。最后纳入分析的患者共71例，共计80支血管。

2.2 患者一般临床信息

71例入选患者中男性50例（70.4%），年龄47～84（64.4±8.4）岁。其中，既往存在高血压病46例（64.8%），糖尿病28例（39.4%），脂代谢紊乱52例（73.2%），仍在吸烟32例（45.1%），早发冠心病家族史20例（28.2%）。临床诊断稳定型心绞痛22例（31.0%），不稳定型心绞痛48例（67.6%），非ST段抬高型心肌梗死1例（1.4%）。

2.3 冠状动脉CTA和冠状动脉造影目标血管总体情况

冠状动脉CTA图像中，目标血管的平均狭窄程度为（68.2±19.4）%，其中85.3%的目标血管狭窄程度≥50%，FFRCT≤0.8的血管支数为28支（35.0%）。冠状动脉造影图像中，目标血管的平均狭窄程度为（71.9±11.7）%，其中98.8%的目标血管狭窄程度≥50%，FFR≤0.8的血管支数为37支（46.2%）。

2.4 典型病例图示

某患者冠状动脉CTA提示右冠状动脉临界病变（图1 A），将患者的CTA数据导入FFRCT分析软件，根据软件的相应操作得出目标血管的FFRCT值为0.90（图1 B），该患者右冠状动脉造影也提示临界病变，导丝测得的FFR值为0.90（图1 C）。

图 1 典型病例图示 A.患者右冠状动脉CTA图像；B.应用软件计算得到右冠状动脉FFRCT值为0.90；C.患者右冠状动脉造影图像，导丝测得FFR值为0.90

2.5 FFRCT诊断心肌缺血的价值

以FFR为金标准，根据FFRCT结果绘制四格表（表1～2）。计算出患者水平FFRCT的准确性为81.7%，敏感度为71.4%，特异度为91.7%，阳性预测值为89.3%，阴性预测值为76.7%；血管水平FFRCT的准确性为81.3%，敏感度为67.6%，特异度为93.0%，阳性预测值为89.3%，阴性预测值为76.9%。

2 .6 FFRCT的ROC曲线下面积

在患者水平，FFRCT用于诊断心肌缺血的ROC AUC为0.852（95%CI 0.758～0.946，P＜0.001），最佳诊断界值为0.805（图2）。在血管水平，FFRCT用于诊断心肌缺血的ROC AUC为0.848（95%CI 0.758～0.938，P＜0.001），最佳诊断界值为0.805（图3）。

2.7 FFRCT值与FFR值的相关性

Pearson's相关分析显示，在血管水平，FFRCT值与FFR值呈正相关（r=0.542，95%CI 0.366～0.681，P＜0.001），拟合曲线见图4。为描述FFRCT值与FFR值的一致性，绘制了FFRCT值与FFR值的Bland-Altman图（图5），分析结果显示两者差异的均值与理论零值差异很小（-0.012），大部分数据均在差异均值95%的一致性界限内，表明FFRCT与FFR具有良好的一致性。

表1 患者水平FFRCT 诊断结果四格表（例）

表2 血管水平FFRCT 诊断结果四格表（支）

图 2 患者水平基于CT血管造影的血流储备分数的ROC曲线

图 3 血管水平基于CT血管造影的血流储备分数的ROC曲线

图 4 FFRCT与FFR相关性散点图

图 5 FFRCT与FFR的Bland-Altman图

3 讨论

本回顾性研究以FFR为金标准，评价了国产自行研发的FFRCT软件用于诊断心肌缺血的价值。结果显示患者水平FFRCT的准确性为81.7%，敏感度为71.4%，特异度为91.7%，阳性预测值为89.3%，阴性预测值为76.7%；血管水平FFRCT的准确性为81.3%，敏感度为67.6%，特异度为93.0%，阳性预测值为89.3%，阴性预测值为76.9%。初步验证了该软件诊断功能性缺血的价值。

冠状动脉CTA在目前国内临床中使用广泛，甚至部分单位体检也进行该项检查。冠状动脉CTA有较高的阴性预测值，但由于冠状动脉钙化或者影像噪声等问题，阳性预测价值不高。既往文献报道，以FFR为金标准，冠状动脉CTA诊断心肌缺血的阴性预测值可达90%左右，但阳性预测值仅40%～60%［9，11-12］。从而许多并不存在心肌缺血的检查者因为这项检查给出阳性结论后，而进行冠状动脉造影检查或者纠结于做不做该项检查，增加了患者的经济和心理负担，也增加了国家的医疗支出。所以如果能通过冠状动脉CTA的图像进一步进行FFRCT的分析后能提高阳性预测值，会减少不必要的冠状动脉造影检查。

本研究使用苏州润心科技有限公司研发的FFRCT分析软件进行分析，与国外HeartFlow公司应用FFRCT软件进行的DISCOVER-FLOW［9］、DeFACTO［11］、NXT［12］研究比较，准确性相当，敏感度和阴性预测价值低于后者，但特异度和阳性预测价值高于后者。DISCOVER-FLOW研究［9］共评估了159支血管，结果在血管水平的准确性为84.3%，敏感度为87.9%，特异度为82.2%，阳性预测值为73%，阴性预测值为92.2%。DeFACTO研究［11］共入选252例患者，在患者水平，准确性为73%，敏感度为90%，特异度为54%，阳性预测值为67%，阴性预测值为84%。而NXT研究［12］共入选了254例患者，在患者水平，准确性为81%，敏感度为86%，特异度为79%，阳性预测值为65%，阴性预测值为93%。在临床实际应用中，FFRCT这种无创检测方法如果有很高的阴性预测值，可提高其临床使用时的安全性，也就是说对于经过FFRCT检测后显示阴性的患者可以比较放心让患者进行保守治疗，而可以不行造影检查；而如果有很高的阳性预测值，则可提高冠状动脉造影的阳性率，大大减少了不必要的冠状动脉造影。所以最佳的FFRCT软件既需要高的阴性预测值，也需要高的阳性预测值。本研究使用的软件具备了较高的阳性预测值，但阴性预测值不高，如果能和CTA的高阴性预测值相结合，会大大提高诊断的准确性，在保证临床安全的前提下减少不必要的ICA。

目前，国内也有部分研究机构或公司在研发FFRCT分析软件，但已发表相关数据的仍非常有限，还没有一款软件获得国家食品药品监督管理局认证。单冬凯等［14］应用北京冠生云医疗技术有限公司的FFRCT软件对39例患者56支血管进行分析后，以FFR为金标准，患者水平FFRCT诊断的准确性为82.05%，敏感度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别为83.33%、80.95%、78.95%、85.00%；血管水平FFRCT诊断的准确性为76.79%，敏感度、特异度、阳性预测值以及阴性预测值分别为69.57%、81.82%、72.73%、79.41%。本研究结果提示本研究使用的软件的特异度和阳性预测值高于上述研究，且样本量大于上述研究。本研究结果显示不管是血管水平还是患者水平ROC曲线下面积均达到0.8以上，说明该FFRCT软件的诊断效能较高，同时发现最佳的诊断界值为0.805，即把常用界值0.8稍往上提，可进一步提高诊断效能。

本研究仍然存在一定局限性：（1）本研究为回顾性研究，患者时间跨度较长，冠状动脉CTA的图像质量会有一定差异，且对患者在CTA检查前是否服用硝酸甘油没有强制要求，所以冠状动脉扩张的情况并不一致。（2）在FFRCT的计算中有一个主动脉压力的变量，我们采用的不是真正的主动脉压力，而是用患者平时的肱动脉血压来替代，虽然这个压力值对FFRCT的影响不是很大，但还是有一些影响。（3）本研究为单中心小样本研究，该软件如果在多中心大样本使用，是否结果会有差距，需要进一步验证。（4）研究结果虽然提示该软件计算出的FFRCT值诊断心肌缺血的特异度和阳性预测值还比较理想，但敏感度和阴性预测值还需要进一步优化算法进行提高。综上所述，国产自行研发的FFRCT软件在冠状动脉心肌缺血方面具有较好的诊断价值，值得进一步验证提高，有望在不久能得到国家食品药品监督管理局认证，造福于国内患者。